Οξεία μυελοειδής λευχαιμία: Η νέα θεραπεία ξεπερνά τη χημειοαντοχή
Οι επιστήμονες αποκάλυψαν έναν νέο τρόπο για να ξεπεράσουν την ανθεκτικότητα στη χημειοθεραπεία στην οξεία μυελογενή λευχαιμία. Εάν η ανακάλυψη στο εργαστήριο μεταφραστεί στην κλινική, θα μπορούσε να βελτιώσει σε μεγάλο βαθμό τις προοπτικές επιβίωσης των ατόμων με τον σπάνιο καρκίνο του αίματος.
Ερευνητές από το Νοσοκομείο της Οτάβα και το Πανεπιστήμιο της Οττάβα, και οι δύο στον Καναδά, είδαν ότι η έλλειψη πρωτεΐνης που ονομάζεται MTF2 βοηθά στην αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης σε κύτταρα οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας (AML) με τέτοιο τρόπο ώστε να αναπτύξουν αντίσταση στη χημειοθεραπεία.
Τα κύτταρα AML με ανεπάρκεια MTF2, διαπίστωσαν οι επιστήμονες, υπερεκφράζουν ένα γονίδιο που προάγει τον καρκίνο που ονομάζεται MDM2. Παρεμποδίζει την πρωτεΐνη καταστολέα όγκου p53 και διακόπτει τη διαδικασία κυτταρικού κύκλου που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο όταν η χημειοθεραπεία βλάπτει τα κύτταρα.
Στη συνέχεια δοκίμασαν το αποτέλεσμα του αποκλεισμού MDM2 σε μοντέλο ποντικού χημειοανθεκτικού AML. Όλα τα ποντίκια που έλαβαν τη θεραπεία μαζί με χημειοθεραπεία επέζησαν και έδειξαν «πλήρη ύφεση», ενώ εκείνα που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία πέθαναν.
Μια έκθεση για τη μελέτη - μαζί με μια λεπτομερή περιγραφή των υποκείμενων μηχανισμών γονιδιακής έκφρασης που εμπλέκονται - εμφανίζεται τώρα στο περιοδικό Ανακάλυψη καρκίνου.
Ο συν-ανώτερος συγγραφέας της μελέτης William Stanford, ο οποίος είναι καθηγητής στο Πανεπιστήμιο της Οττάβας και εργάζεται επίσης ως ανώτερος επιστήμονας στο Νοσοκομείο της Οτάβα, λέει ότι η ομάδα «εκπλήχθηκε» από τα αποτελέσματα.
«Εάν αυτά τα ευρήματα», συνεχίζει, «συνεχίστε σε κλινικές δοκιμές, θα μπορούσαμε να έχουμε μια νέα θεραπεία για άτομα που σχεδόν σίγουρα θα πεθάνουν από την ασθένειά τους σήμερα».
AML και χημειοαντοχή
Το AML είναι ένας καρκίνος του αίματος που ξεκινά στο μυελό των οστών, όπου το σώμα δημιουργεί νέα κύτταρα αίματος. Ο καρκίνος εξαπλώνεται σύντομα στην κυκλοφορία του αίματος. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί επίσης να εξαπλωθεί σε άλλα μέρη του σώματος, όπως το συκώτι, ο σπλήνας, το λεμφικό σύστημα, οι όρχεις, ο εγκέφαλος και ο νωτιαίος μυελός.
Αν και σπάνια, το AML είναι ο πιο κοινός καρκίνος του αίματος σε ενήλικες. Συνήθως χτυπά μετά την ηλικία των 45 ετών, αλλά μπορεί επίσης να επηρεάσει τους νεότερους, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών. Ο μέσος κίνδυνος ανάπτυξης AML κατά τη διάρκεια ζωής ενός ατόμου στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι περίπου 0,5 τοις εκατό.
Σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου (ACS), θα υπάρξουν περίπου 19.520 νέες περιπτώσεις AML στις ΗΠΑ το 2018 και περίπου 10.670 θάνατοι από την ασθένεια.
Η υπέρβαση της αντίστασης στη χημειοθεραπεία είναι μια σημαντική πρόκληση για τη θεραπεία της AML. Οι περισσότεροι άνθρωποι που πεθαίνουν από την ασθένεια υποκύπτουν λόγω χημειοαντίστασης. Περίπου το ένα τρίτο των ανθρώπων δεν ανταποκρίνονται καθόλου, ενώ το 40-50 τοις εκατό μπορεί να ανταποκριθεί στην αρχή, αλλά στη συνέχεια ο καρκίνος τους επιστρέφει.
Σε προηγούμενη δουλειά, ο καθηγητής Στάνφορντ και η ομάδα του είχαν ανακαλύψει ότι το MTF2 ήταν σημαντικό για την παραγωγή αίματος. Δημιούργησαν αυτήν τη νέα έρευνα για να διερευνήσουν τον ρόλο της πρωτεΐνης στον καρκίνο.
Το MTF2 βοηθά στον αποκλεισμό του γονιδίου που προάγει τον καρκίνο
Χρησιμοποιώντας δείγματα που ελήφθησαν από άτομα με AML, η ομάδα ανακάλυψε ότι η πιθανότητα να είναι ζωντανός 5 χρόνια μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας ήταν τρεις φορές υψηλότερη σε εκείνους που είχαν «φυσιολογική δραστηριότητα MTF2» στα κύτταρα AML τους σε σύγκριση με εκείνους με χαμηλή δραστηριότητα.
Αρχικά, σκέφτηκαν να χρησιμοποιήσουν το MTF2 ως βιοδείκτη για να προσδιορίσουν ποια άτομα με AML θα μπορούσαν να επωφεληθούν περισσότερο από τις πειραματικές θεραπείες.
«Αλλά τότε», εξηγεί ο καθηγητής Στάνφορντ, «αρχίσαμε να σκεφτόμαστε ότι αν μπορούσαμε να καταλάβουμε τι έκανε το MTF2, ίσως θα μπορούσαμε να χρησιμοποιήσουμε αυτές τις πληροφορίες για να αναπτύξουμε μια νέα θεραπεία».
Στη συνέχεια, ερεύνησαν βαθύτερα τις δραστηριότητες του MTF2 και αποκάλυψαν ότι η πρωτεΐνη άλλαξε γονιδιακή έκφραση επιτρέποντας την τοποθέτηση χημικών ετικετών κοντά στο γονίδιο που προάγει τον καρκίνο MDM2. Οι ετικέτες μειώνουν την έκφραση του γονιδίου.
Όταν η ομάδα εξέθεσε κύτταρα AML με φυσιολογική δράση MTF2 σε χημειοθεραπεία, βίωσαν το φυσιολογικό πεπρωμένο των κατεστραμμένων κυττάρων: έναν τύπο προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου που ονομάζεται απόπτωση. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η παρουσία του MTF2 επέτρεψε τη χημική ετικέτα που αναστέλλει MDM2.
Τα κελιά AML με χαμηλή δραστηριότητα MTF2, ωστόσο, δεν είχαν τη δυνατότητα να τοποθετήσουν ετικέτες κοντά MDM2 και να μειώσει την έκφρασή του. Επομένως, δεν μπήκαν στο μονοπάτι του θανάτου των κυττάρων και συνέχισαν να ζουν και να διαιρούνται, ακόμη και όταν η ομάδα τους εξέθεσε υψηλές ποσότητες χημειοθεραπείας.
MDM2 αποκλειστές με χημειοθεραπεία
Οι ερευνητές στη συνέχεια δοκίμασαν φάρμακα που μπλοκάρουν MDM2 σε μοντέλα ποντικιών AML. Σχεδίασαν τα μοντέλα χρησιμοποιώντας χημειοανθεκτικά κύτταρα AML από ανθρώπους.
Όλα τα ποντίκια που έλαβαν και τα δύο MDM2 Οι αποκλειστές και η χημειοθεραπεία επέζησαν της τετράμηνης μελέτης, ενώ εκείνοι που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία πέθαναν.
Ο συν-ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Dr. Caryn Y. Ito, ανώτερος ερευνητής στο Νοσοκομείο της Οτάβα, λέει ότι ενθαρρύνονται πολύ από τα προκλινικά δεδομένα από τη μελέτη σε ζώα.
Υπάρχει ακόμη πολλή δουλειά που πρέπει να γίνει, όπως η εύρεση των σωστών φαρμάκων για μια δοκιμή και η ανάπτυξη μιας δοκιμής για τον εντοπισμό ασθενών που είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν στην πειραματική θεραπεία.
«Μας εξέπληξε εντελώς τα ευρήματα, τα οποία ελπίζουμε να μεταφράσουμε στην κλινική σύντομα.»
Δρ Caryn Y. Ito
