Οι ερευνητές βρίσκουν νέο συνδυασμό φαρμάκων για την πρόκληση του καρκίνου
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ένας συγκεκριμένος συνδυασμός φαρμάκων μπορεί να έχει πιο σημαντική επίδραση έναντι του μελανώματος, ενός τύπου καρκίνου που εμφανίζεται συνήθως στο δέρμα, από άλλα φάρμακα.
Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, ένας από τους καλύτερους τρόπους αποκλεισμού του μελανώματος είναι η χορήγηση αναστολέων πρωτεϊνικής κινάσης, οι οποίοι αποτρέπουν τη δράση ορισμένων εξειδικευμένων ενζύμων.
Το κύριο μειονέκτημα της θεραπείας ατόμων με αυτόν τον τύπο καρκίνου με αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης είναι ότι συχνά αποκτούν αντίσταση στα φάρμακα, καθιστώντας τα αναποτελεσματικά.
Ωστόσο, ερευνητές από το Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης στο Cambridge, πιστεύουν ότι μπορεί να έχουν βρει έναν τρόπο να ενισχύσουν την επίδραση των αναστολέων της πρωτεϊνικής κινάσης και να αποτρέψουν την αντίσταση σε αυτούς.
Οι ειδικοί προτείνουν ότι ο συνδυασμός αναστολέων πρωτεϊνικής κινάσης με φάρμακα ριβονουκλεάσης θα μπορούσε να βελτιώσει τη θεραπεία μελανώματος.
Οι ριβονουκλεάσες μπορούν να «ξεδιπλώσουν» το RNA, ένα μόριο που βοηθά στην κωδικοποίηση και αποκωδικοποίηση γονιδίων, καθώς και στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Έθεσαν επίσης μια «ασπίδα» ενάντια στο ιικό RNA, το οποίο είναι το γενετικό υλικό ορισμένων επιθετικών ιών.
«Ανακαλύψαμε ότι αυτό το φάρμακο ριβονουκλεάσης θα μπορούσε να συνδυαστεί ευνοϊκά με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες καρκίνου και όχι μόνο αυτό, το ζεύγος είχε λογική λογική όσον αφορά την υποκείμενη βιοχημεία», εξηγεί ο καθηγητής Ronald Raines, ανώτερος συγγραφέας της νέας μελέτης.
Οι ερευνητές αναφέρουν τα ευρήματά τους στο τρέχον τεύχος του Θεραπευτική Μοριακή Καρκίνος εφημερίδα.
Έρχεται με ένα νέο φάρμακο
Ο καθηγητής Raines και οι ερευνητές που εργάζονται στο εργαστήριό του μελετούν τις ριβονουκλεάσες για περίπου 20 χρόνια, με σκοπό την παραγωγή ενός νέου φαρμάκου για τον καρκίνο.
Ταυτόχρονα, η ερευνητική ομάδα μελετά επίσης τον «αναστολέα ριβονουκλεάσης», που είναι η πρωτεΐνη που μπλοκάρει τις ριβονουκλεάσες. Αυτές οι πρωτεΐνες επηρεάζουν αρνητικά τα κύτταρα εάν η δραστηριότητά τους δεν είναι περιορισμένη.
Ο αναστολέας της ριβονουκλεάσης που συνδέεται με τη ριβονουκλεάση είχε χρόνο ημιζωής (μέτρηση του χρόνου που μια ουσία μπορεί να διατηρήσει τη δραστηριότητά της) τουλάχιστον 3 μηνών, εξηγεί ο καθηγητής Raines.
«Αυτό σημαίνει ότι εάν η ριβονουκλεάση εισβάλει στα κύτταρα, υπάρχει ένα απίστευτο αμυντικό σύστημα», προσθέτει.
Για να δημιουργήσουν ένα αντικαρκινικό φάρμακο ριβονουκλεάσης που θα μπορούσαν να δοκιμάσουν σε δοκιμές, οι ερευνητές άλλαξαν τη ριβονουκλεάση έτσι ώστε οι αναστολείς της να συνδέονται λιγότερο σφιχτά σε αυτό, δίνοντας στα δεσμευμένα μόρια ημιζωή λίγων δευτερολέπτων.
Η ομάδα εξηγεί ότι σε μια κλινική δοκιμή φάσης Ι, το φάρμακο ριβονουκλεάσης σταθεροποίησε με επιτυχία τον καρκίνο σε περίπου 20 τοις εκατό των συμμετεχόντων.
«Τυχαία διασταύρωση 2 στρατηγικών»
Στην τρέχουσα μελέτη, οι ερευνητές αποφάσισαν να αναπτύξουν τον αναστολέα της ριβονουκλεάσης στα ανθρώπινα κύτταρα και όχι στο Escherichia coli (Ε. Coli), που ήταν η προσέγγισή τους μέχρι εκείνο το σημείο.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι αυτή η έκδοση θα μπορούσε να δημιουργήσει δεσμούς που ήταν 100 φορές ισχυρότεροι από τους αναστολείς που παράγονται στο Ε. Coli, αν και οι πρωτεΐνες ήταν δομικά πανομοιότυπες.
Όταν εξέτασαν γιατί οι αναστολείς ριβονουκλεάσης που παρήχθησαν σε ανθρώπινα κύτταρα καθιέρωσαν τόσο στενούς δεσμούς, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι είχαν επιπλέον φωσφορικές ομάδες, οι οποίες συνδέονται μέσω μιας διαδικασίας γνωστής ως «φωσφορυλίωση», και η οποία φάνηκε να τους έδωσε την επιπλέον δύναμη.
Επιπλέον, η φωσφορυλίωση εμφανίστηκε χάρη στη δράση των πρωτεϊνικών κινασών, οι οποίες αποτελούν μέρος μιας οδού σηματοδότησης που ονομάζεται «ERK», η οποία τυχαίνει επίσης να είναι υπερδραστήρια σε πολλά καρκινικά κύτταρα.
Δύο αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του μελανώματος - η τραμετινίμπη και η δατραφενίμπη - μπορούν να μπλοκάρουν αυτήν την οδό. Αυτές οι παρατηρήσεις επέτρεψαν στους ερευνητές να βρουν τη σχέση μεταξύ ριβονουκλεασών και πρωτεϊνικών κινασών, γεγονός που υποδηλώνει μια νέα, διπλή γραμμή επίθεσης κατά του καρκίνου.
«Αυτή ήταν μια τυχαία διασταύρωση δύο διαφορετικών στρατηγικών επειδή είχαμε το επιχείρημα ότι αν μπορούσαμε να χρησιμοποιήσουμε αυτά τα φάρμακα για να αποτρέψουμε τη φωσφορυλίωση του αναστολέα ριβονουκλεάσης, τότε θα μπορούσαμε να κάνουμε τις ριβονουκλεάσες πιο ισχυρές στην εξόντωση καρκινικών κυττάρων»
Καθ. Ronald Raines
Μια πολλά υποσχόμενη νέα προσέγγιση
Κατά τη δοκιμή αυτής της υπόθεσης σε ανθρώπινα κύτταρα μελανώματος, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι βρίσκονταν στο σωστό δρόμο. Ένας συνδυασμός αναστολέων κινάσης και ριβονουκλεάσης ήταν πιο αποτελεσματικός έναντι των καρκινικών κυττάρων, και οι ερευνητές τους χορήγησαν σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις.
Ο αναστολέας κινάσης σταμάτησε τη φωσφορυλίωση της ριβονουκλεάσης, διευκολύνοντας αμφότερες τη δραστικότητά του έναντι του RNA και καθιστώντας την λιγότερο δυνητικά επιβλαβής για την υγεία των κυττάρων.
Τελικά, οι ερευνητές στοχεύουν να δοκιμάσουν αυτήν την προσέγγιση σε άτομα με καρκίνο, ελπίζοντας ότι ο νέος συνδυασμός φαρμάκων θα αποτρέψει τους καρκινικούς όγκους από το να γίνουν ανθεκτικοί στη θεραπεία. Το πρώτο βήμα, ωστόσο, θα είναι να δοκιμάσετε τον συνδυασμό σε ένα μοντέλο ποντικιού.
Η ομάδα έχει επίσης δημιουργήσει γενετικά μια ομάδα ποντικών που δεν παράγουν ριβονουκλεάσες. Στόχος τους είναι να χρησιμοποιήσουν τα ποντίκια για να κατανοήσουν καλύτερα πώς λειτουργούν φυσικά οι ριβονουκλεάσες.
«Ελπίζουμε ότι μπορούμε να διερευνήσουμε σχέσεις με μερικές από τις πολλές φαρμακευτικές εταιρείες που αναπτύσσουν αναστολείς της οδού ERK, για να συνεργαστούμε και να χρησιμοποιήσουμε το φάρμακο ριβονουκλεάσης σε συνεννόηση με τους αναστολείς κινάσης», λέει ο καθηγητής Raines.
