Πάρκινσον: Η τροποποιημένη πρωτεΐνη λειτουργεί σαν φάρμακο
Νέα έρευνα, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Μοριακή Νευροβιολογία, προσφέρει μια πολλά υποσχόμενη νέα στρατηγική για την αποκατάσταση των λειτουργικών επιπέδων της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο: αλλαγή μιας φυσικής πρωτεΐνης έτσι ώστε να μπορεί να εισέλθει στα εγκεφαλικά κύτταρα και να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο.
Η νόσος του Πάρκινσον, μια προοδευτικά εξουθενωτική νευρολογική κατάσταση που πλήττει περίπου 1 εκατομμύριο ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες, προκαλείται από την απώλεια νευρώνων που παράγουν ντοπαμίνη.
Επί του παρόντος, οι ερευνητές αναζητούν στρατηγικές είτε για αντικατάσταση ή αποκατάσταση της λειτουργικότητάς τους, είτε για αύξηση των επιπέδων της ντοπαμίνης, η οποία είναι ένας νευροδιαβιβαστής ζωτικής σημασίας για τον έλεγχο της κίνησης.
Πιο πρόσφατα, για παράδειγμα, οι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει φως για να ελέγξουν ένα φάρμακο που μπλοκάρει ορισμένους υποδοχείς στον εγκέφαλο. Ο αποκλεισμός αυτών των υποδοχέων αυξάνει τη ντοπαμίνη.
Άλλες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει τη βιταμίνη Β-3 για να σταματήσουν το θάνατο των νευρώνων που παράγουν ντοπαμίνη ή υπέδειξαν ότι η αύξηση της ντοπαμίνης μόνο σε σύντομες εκρήξεις, παρά συνεχώς, μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο της κίνησης.
Τώρα, μια νέα μελέτη ακολουθεί μια άλλη προσέγγιση. Με βάση την προηγούμενη έρευνα που ξεχώρισε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται Nurr1 ως υποσχόμενος στόχος φαρμάκων για το Parkinson, μια διεθνής ομάδα επιστημόνων έχει αλλάξει την πρωτεΐνη με τρόπο που της επιτρέπει να εισέλθει στα εγκεφαλικά κύτταρα.
Σε αυτήν τη μορφή, η φυσική πρωτεΐνη μπορεί να βοηθήσει τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες να επιβιώσουν, εξήγησαν οι επιστήμονες στην εφημερίδα τους, ο πρώτος συγγραφέας του οποίου ήταν ο Dennis Paliga, από την ομάδα εργασίας Molecular Neurobiochemistry στο Ruhr-Universität Bochum της Γερμανίας.
Τροποποίηση της πρωτεΐνης Nurr1
Η Paliga και η ομάδα εξηγούν ότι το Nurr1 είναι ένας παράγοντας μεταγραφής που παίζει ζωτικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη συντήρηση των νευρώνων που παράγουν ντοπαμίνη σε μια περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται ουσιαστική nigra.
Προηγούμενες μελέτες που αναφέρθηκαν από τους συγγραφείς διαπίστωσαν ανεπάρκεια της πρωτεΐνης Nurr1 σε περιπτώσεις νόσου του Parkinson, οδηγώντας στην πεποίθηση ότι η συμπλήρωση των επιπέδων Nurr1 μπορεί να είναι μια καλή θεραπευτική στρατηγική.
Οι παράγοντες μεταγραφής βοηθούν τα κύτταρα να αναπτυχθούν δεσμεύοντας το DNA στον πυρήνα και «αποφασίζοντας» ποια γονίδια αποκωδικοποιούνται έτσι ώστε να σχηματίζουν πρωτεΐνες.
Ωστόσο, στη φυσική του μορφή, το Nurr1 δεν μπορεί να εισέλθει σε κελιά από έξω. Έτσι, η Paliga και η ομάδα αναζήτησαν τρόπους για να της δώσουν μια «ώθηση σήματος» που θα την ώθησε να το κάνει.
Σύνδεση ενός θραύσματος πρωτεΐνης που δημιουργήθηκε από το βακτήριο Bacillus anthracis στο Nurr1 αποδείχθηκε η «ώθηση» που έψαχναν οι ερευνητές.
«Το θραύσμα της βακτηριακής πρωτεΐνης που χρησιμοποιήσαμε δεν προκαλεί ασθένειες», δηλώνει ο αντίστοιχος συγγραφέας Rolf Heumann. «[Δεν] περιέχει απλώς την εντολή να μεταφέρει κάτι στο κελί», προσθέτει.
Όταν η τροποποιημένη πρωτεΐνη εισέρχεται στο κύτταρο, αποσπάται από το θραύσμα βακτηριακής πρωτεΐνης, ελεύθερα να στοχεύσει τα γονίδια που ξεκινούν την παραγωγή ντοπαμίνης.
Πώς άλλαξε το Nurr1 σταματά τον νευροεκφυλισμό
Πιο συγκεκριμένα, περαιτέρω εργαστηριακές δοκιμές από την Paliga και τους συναδέλφους της αποκάλυψαν ότι η χορήγηση της τροποποιημένης έκδοσης του Nurr1 αύξησε τα επίπεδα ενός ενζύμου που είναι το κλειδί για τη σύνθεση ντοπαμίνης, μια διαδικασία που συχνά διακόπτεται στο Πάρκινσον.
Το ένζυμο ονομάζεται υδροξυλάση τυροσίνης. Οι κυτταρικές καλλιέργειες αποκάλυψαν ότι τα κύτταρα που υπέστησαν αγωγή με Nurr1 παρήγαγαν περισσότερο από αυτό το ένζυμο από τα αντίστοιχα μη επεξεργασμένα. Ωστόσο, η θεραπεία των κυττάρων με την πρωτεΐνη μείωσε επίσης την παραγωγή μιας άλλης πρωτεΐνης γνωστής ως Nur77, η οποία ρυθμίζει τον κυτταρικό θάνατο.
Τέλος, οι ερευνητές δοκίμασαν την επίδραση του Nurr1 στους νευρώνες που παράγουν ντοπαμίνη που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με νευροτοξίνη για να προσομοιώσουν τα αποτελέσματα της νόσου του Parkinson. Το τροποποιημένο Nurr1 σταμάτησε τον εκφυλισμό των νευρώνων.
«Αυτά τα ευρήματα», εξηγούν οι συγγραφείς της μελέτης, «μπορεί να έχουν σημασία για την πυρηνική παράδοση του παράγοντα μεταγραφής Nurr1 στο πλαίσιο των πρωτεϊνικών θεραπειών στη νόσο του Πάρκινσον».
Ο συν-συγγραφέας της μελέτης Sebastian Neumann - που είναι συνδεδεμένος με την ομάδα εργασίας Molecular Neurobiochemistry - σχολιάζει επίσης τα ευρήματα.
«Ελπίζουμε ότι μπορούμε έτσι να ανοίξουμε το δρόμο για τη νέα θεραπεία του Πάρκινσον […] Ωστόσο, η πρωτεΐνη σύντηξης Nurr1 μπορεί απλώς να ξεκινήσει την ανάπτυξη μιας νέας προσέγγισης».
Sebastian Neumann
"Απομένουν πολλά βήματα για να διευκρινιστεί εάν η τροποποιημένη πρωτεΐνη φτάνει συγκεκριμένα στα σωστά κύτταρα στον εγκέφαλο και πώς θα μπορούσε να εφαρμοστεί", καταλήγει ο Neumann.
