Το πειραματικό φάρμακο μπορεί να θεραπεύσει τους «ακατάλληλους» καρκίνους
Πολλοί καρκίνοι είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν επειδή μοιράζονται μια ελαττωματική οδό σηματοδότησης κυττάρων που είναι πολύ δύσκολο να στοχευτεί. Θα μπορούσε ένα νέο πειραματικό φάρμακο στα πρόθυρα των ανθρώπινων δοκιμών να είναι η απαραίτητη ανακάλυψη;
Η πορεία σηματοδότησης κυττάρων ονομάζεται RAS / MAPK και επηρεάζει πολλές κυτταρικές λειτουργίες όπως ανάπτυξη, διαίρεση και θάνατο. Περίπου τα μισά από όλα τα περιστατικά καρκίνου - σε μια σειρά διαφορετικών ιστών - έχουν ελαττώματα σε αυτό το μονοπάτι.
Τώρα, ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας, στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF) και στα Revolution Medicines στο Redwood City, CA, έχουν εντοπίσει μια νέα προσέγγιση για τη στόχευση του μονοπατιού RAS / MAPK, που ονομάζεται επίσης MAPK / ERK pathway.
Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε τώρα στο περιοδικό Βιολογία κυττάρων φύσης, περιγράφουν πώς ένα πειραματικό φάρμακο «αποσυνδέθηκε» αποτελεσματικά το μονοπάτι από τα σήματα ανάπτυξης που φτάνουν στο κύτταρο.
Η ένωση, την οποία ονομάζουν RMC-4550, επιβραδύνει σημαντικά την εξέλιξη του καρκίνου σε εργαστηριακές κυτταρικές σειρές καρκίνου του παγκρέατος, του πνεύμονα, του δέρματος και του παχέος εντέρου, καθώς και σε όγκους ανθρώπινων πνευμόνων που είχαν αναπτυχθεί σε ποντίκια.
«Το RAS / MAPK», λέει ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, Dr. Trever G. Bivona, κλινικός ογκολόγος με την UCSF Health, «είναι μια από τις πιο σημαντικές οδούς σηματοδότησης καρκίνου, αλλά μέχρι στιγμής οι περισσότερες απόπειρες ανάπτυξης στοχευμένων φαρμάκων κατά αυτής της οδού έχουν τελειώσει αποτυχία."
Στην πραγματικότητα, η αναζήτηση ναρκωτικών που στοχεύουν στο μονοπάτι έχει αποδειχθεί τόσο δύσκολη που ορισμένοι επιστήμονες το έχουν παρομοιάσει με μια αναζήτηση για το «Άγιο Δισκοπότηρο» για τη θεραπεία του καρκίνου, σημειώνει.
Σηματοδότηση καρκίνου και κυττάρων
Ο καρκίνος προκύπτει όταν τα κύτταρα αναπτύσσονται ανώμαλα και σχηματίζουν μια μάζα γνωστή ως όγκος. Ο όγκος μπορεί να παραμείνει εκεί που ξεκίνησε - δηλαδή να παραμείνει «επί τόπου» - ή μπορεί να γίνει επεμβατικός και να εξελιχθεί σε γειτονικά όργανα και ιστούς.
Τα κύτταρα μπορούν επίσης να ξεφύγουν από τον πρωτογενή όγκο, να μεταναστεύσουν μέσω αιμοφόρων αγγείων και λεμφικών αγγείων και να δημιουργήσουν δευτερογενείς όγκους σε άλλα μέρη του σώματος. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται μετάσταση. Τα κύτταρα των μεταστατικών όγκων φέρουν τα χαρακτηριστικά του πρωτογενούς όγκου.
Καθώς οι όγκοι μεγαλώνουν, διαταράσσουν υγιείς ιστούς και όργανα και τελικά απειλούν την ικανότητά τους να διατηρήσουν τη ζωή.
Οι μεταβολές στα γονίδια και οι παράγοντες που επηρεάζουν τη συμπεριφορά τους οδηγούν στη σύνθετη διαδικασία του καρκίνου. Μερικές αλλαγές "χαρτογραφούν σε μονοπάτια σηματοδότησης" που επηρεάζουν την ανάπτυξη, διαίρεση, κινητικότητα και μοίρα των κυττάρων.
Το RAS / MAPK είναι ένα τέτοιο μονοπάτι και ξεκινά με ένα σήμα «ανάντη» που φτάνει έξω από το κελί. Όταν η σχετική πρωτεΐνη κυτταρικής επιφάνειας, ή ο υποδοχέας, ανιχνεύει το σήμα, θα ενεργοποιήσει μια εσωτερική πρωτεΐνη κυττάρων που ονομάζεται RAS.
Στη συνέχεια, το RAS ενεργοποιεί μια σειρά μοριακών αντιδράσεων που ενεργοποιούν άλλες πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων των RAF, MEK και MAPK.
Το μονοπάτι είναι ένας καταρράκτης μοριακών γεγονότων που ελέγχουν πολλές «κατάντη» γενετικές διαδικασίες που προάγουν την ανάπτυξη με ενεργοποίηση και απενεργοποίηση γονιδίων.
Ενώ αυτό συμβαίνει, μια άλλη ομάδα πρωτεϊνών που ονομάζονται καταστολείς όγκων ελέγχει την οδό έτσι ώστε η ανάπτυξη να μην ξεφύγει από τον έλεγχο. Το NF1 είναι μια τέτοια πρωτεΐνη.
Στόχευση της διαδρομής RAS / MAPK
Οι καρκίνοι που περιλαμβάνουν το μονοπάτι RAS / MAPK προκύπτουν όταν παραλλαγές σε μία ή περισσότερες από τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται αποσταθεροποιούν τον καταρράκτη μοριακών συμβάντων και προκαλούν τα κύτταρα να αναπτυχθούν εκτός ελέγχου.
Αυτές οι παραλλαγές, ή «ογκογονικές αλλοιώσεις», σημειώνουν οι συγγραφείς, «οδηγούν στην ανάπτυξη ενός ευρέος φάσματος καρκίνων».
Δεν υπήρξε μεγάλη επιτυχία στην ανάπτυξη φαρμάκων που στοχεύουν είτε συγκεκριμένα ελαττώματα στο ίδιο το μονοπάτι RAS / MAPK είτε στα κατάντη αποτελέσματα.
Ορισμένοι λόγοι για αυτό περιλαμβάνουν το γεγονός ότι τα ελαττώματα είναι δύσκολο να στοχευθούν με φάρμακα και ότι οι καρκίνοι γίνονται γρήγορα ανθεκτικοί στα φάρμακα που λειτουργούν και σύντομα βρίσκουν μια εναλλακτική διαδρομή μέσω του μονοπατιού.
Για κάποιο χρονικό διάστημα, θεωρήθηκε ότι τα επιρρεπή στον καρκίνο ελαττώματα στο RAS / MAPK αφορούσαν μία ή περισσότερες από τις πρωτεΐνες που προωθούν υπερβολική ανάπτυξη.
Ωστόσο, ο Δρ. Bivona εξηγεί ότι πιο πρόσφατα, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η αιτία μπορεί να είναι ότι οι μεταλλαγμένες με καρκίνο μεταλλάξεις κάνουν ορισμένες από τις πρωτεΐνες του καταρράκτη να είναι υπερβολικά ευαίσθητες στα σήματα ανάπτυξης. Τον παρομοιάζει με "αύξηση της έντασης" σε ολόκληρο το μονοπάτι.
Έτσι, αυτός και οι συνάδελφοί του αναρωτήθηκαν εάν το να μπλοκάρει το μονοπάτι στην πηγή του μπορεί να είναι μια καλύτερη στρατηγική για την αναστολή της ανάπτυξης καρκίνου. Αυτό αποδείχθηκε ουσιαστικά η μελέτη τους.
Η στόχευση του SHP2 «αποσυνδέει» το μονοπάτι
Σε συνεργασία με τα Revolution Medicines - που χρηματοδότησαν εν μέρει τη μελέτη και ανέπτυξαν το πειραματικό φάρμακο - η ομάδα του UCSF έδειξε ότι θα μπορούσαν να σταματήσουν την ανάπτυξη αρκετών καρκίνων στοχεύοντας ένα ένζυμο που ονομάζεται SHP2.
Το SHP2 είναι ένα «μόριο ικριώματος» που παίζει βασικό ρόλο στην αρχή του μονοπατιού RAS / MAK. Επιτρέπει στην πρωτεΐνη υποδοχέα να προκαλέσει RAS.
Ο αποκλεισμός του SHP2 αποσυνδέει αποτελεσματικά το μονοπάτι από εξωτερικά σήματα ανάπτυξης.
Οι ερευνητές δοκίμασαν την επίδραση του RMC-4550 σε δεκάδες καρκινικές κυτταρικές σειρές με διάφορες μεταλλαγμένες πρωτεΐνες που πιστεύεται ότι είναι ευαίσθητες στα εξωτερικά σήματα ανάπτυξης. Αυτές περιλαμβάνουν μεταλλάξεις κατηγορίας 3 BRAF, ορισμένες μεταλλάξεις KRAS και μεταλλάξεις που καταστρέφουν τον καταστολέα όγκου NF1.
Διαπίστωσαν ότι τα καρκινικά κύτταρα του δέρματος του πνεύμονα, του παγκρέατος και του μελανώματος που φέρουν αυτές τις μεταλλάξεις ανταποκρίθηκαν στην ένωση. Επιβραδύνει την ανάπτυξη του καρκίνου σε αυτά τα κύτταρα και, σε ορισμένες περιπτώσεις, σκότωσε ακόμη και τα κύτταρα.
Το φάρμακο σταμάτησε ή συρρικνώθηκε τους όγκους σε ποντίκια
Τέλος, δοκίμασαν το πειραματικό φάρμακο σε όγκους καρκίνου του πνεύμονα στον άνθρωπο που είχαν αναπτυχθεί σε ποντίκια. Χρησιμοποίησαν πέντε διαφορετικά μοντέλα ποντικών μη καρκινικών πνευμονικών καρκίνων.
Κάθε ένας από τους καρκίνους του πνεύμονα είχε μία από τις μεταλλάξεις που η ομάδα είχε εντοπίσει στα προηγούμενα πειράματα κυτταρικής σειράς.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ένωση είτε σταμάτησε την ανάπτυξη του όγκου είτε προκάλεσε τη συρρίκνωση των όγκων, με τα ζώα να παρουσιάζουν «ελάχιστες παρενέργειες».
Υπάρχουν σχέδια για τη διενέργεια δοκιμών σε ανθρώπους αργότερα φέτος για να ελεγχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ενός αναστολέα SHP2 που ονομάζεται RMC-4630.
«Τώρα, για πρώτη φορά, πιστεύουμε ότι έχουμε μια γενική στρατηγική που θα μπορούσε να λειτουργήσει ενάντια σε ένα υποσύνολο καρκίνων που βασίζονται σε RAS / MAPK».
Δρ Trever G. Bivona
