Καρκίνος του μαστού: Η παχυσαρκία μπορεί να εμποδίσει ορισμένες θεραπείες
Η παχυσαρκία μπορεί να είναι ο λόγος που ορισμένοι καρκίνοι γίνονται ανθεκτικοί σε φάρμακα που προορίζονται να σταματήσουν τον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων που τροφοδοτούν την ανάπτυξη όγκων, σύμφωνα με πρόσφατη έρευνα που διεξήχθη από το Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης στη Βοστώνη.
Σε μια δημοσίευση που δημοσιεύθηκε τώρα στο περιοδικό Επιστημονική Μεταγραφική Ιατρική, οι ερευνητές εξηγούν πώς η παχυσαρκία και οι μοριακοί παράγοντες που συνδέονται με αυτό μπορεί να προωθήσουν την αντίσταση σε αντι-αγγειογενείς αναστολείς στον καρκίνο του μαστού.
Η αντι-αγγειογενετική θεραπεία - η οποία έχει σχεδιαστεί για την πρόληψη της ανάπτυξης των αιμοφόρων αγγείων που τροφοδοτούν όγκους - παρουσιάζει μικτά αποτελέσματα σε άτομα με μαστό και άλλους καρκίνους.
Είναι επίσης γνωστό ότι η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο πολλών τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού.
Η νέα μελέτη είναι η πρώτη που δείχνει μια σχέση μεταξύ αυτών των δύο «παρατηρήσεων». Προσφέρει επίσης ορισμένους μοριακούς στόχους που θα μπορούσαν να βελτιώσουν την ανταπόκριση στη θεραπεία με αντι-αγγειογενετικούς αναστολείς.
«Συλλογικά», εξηγεί ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, Δρ Joao Incio, του Τμήματος Ογκολογίας Ακτινοβολίας στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης, «τα κλινικά και προκλινικά μας αποτελέσματα δείχνουν ότι η παχυσαρκία τροφοδοτεί την αντίσταση στην αντι-αγγειακή ενδοθηλιακή θεραπεία αυξητικού παράγοντα στον καρκίνο του μαστού μέσω της παραγωγής αρκετών φλεγμονώδεις και προ-αγγειογόνοι παράγοντες, ανάλογα με τον υπότυπο του καρκίνου. "
«Στοχεύοντας αυτούς τους παράγοντες αντίστασης», συνεχίζει, «μπορεί να αναζωογονήσει τη χρήση αντι-αγγειογενετικής θεραπείας στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού».
Αγγειογένεση και αναστολή της
Η αγγειογένεση είναι μια φυσική διαδικασία στο σώμα που επισκευάζει και αυξάνει τα αιμοφόρα αγγεία. Μερικά χημικά σήματα διεγείρουν τη διαδικασία και ορισμένα χημικά σήματα την αναστέλλουν. Τα επίπεδα αυτών διατηρούνται κανονικά σε ισορροπία, έτσι ώστε τα αιμοφόρα αγγεία να κατασκευάζονται μόνο όταν και όπου είναι απαραίτητο.
Αυτές οι διαδικασίες παίζουν επίσης βασικό ρόλο στον καρκίνο. Χωρίς ειδική παροχή αίματος, οι όγκοι δεν μπορούν να αναπτυχθούν και να εξαπλωθούν. Ωστόσο, το κάνουν επειδή δημιουργούν επίσης χημικά σήματα που προκαλούν αγγειογένεση, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων που τα διατηρούν τροφοδοτημένα με οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά.
Οι αναστολείς αγγειογένεσης είναι φάρμακα που έχουν σχεδιαστεί για να παρεμβαίνουν στα χημικά σήματα που εμπλέκονται στην αγγειογένεση. Ένα από αυτά τα φάρμακα αποκλείει τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), ένα μόριο σηματοδότησης που ενεργοποιεί την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων όταν συνδέεται με πρωτεΐνες σε κυτταρικές επιφάνειες.
Ωστόσο, ο Δρ Incio και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η παχυσαρκία «προάγει την αντίσταση στη θεραπεία αναστολέων VEGF» μεταβάλλοντας χημικά σήματα σε όγκους. Σημειώνουν ότι αυξάνει την «ιντερλευκίνη-6 [IL-6] και πιθανώς επίσης τον αυξητικό παράγοντα 2 ινοβλαστών [FGF-2] στο μικροπεριβάλλον του όγκου».
Η ομάδα ανακάλυψε επίσης - με τη βοήθεια «μοντέλων καρκίνου ποντικού με και χωρίς παχυσαρκία» - ότι η αντίσταση στους αναστολείς του VEGF μπορεί να ξεπεραστεί χρησιμοποιώντας τη «κατάλληλη συνδυαστική θεραπεία».
Παχυσαρκία, αντι-VEGF θεραπεία στον καρκίνο του μαστού
Οι ερευνητές ξεκίνησαν την έρευνά τους αναλύοντας τα αποτελέσματα μιας κλινικής δοκιμής που εξέτασε το φάρμακο κατά του VEGF bevacizumab, με και χωρίς χημειοθεραπεία, σε 99 άτομα με καρκίνο του μαστού.
Τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα από πρώιμες κλινικές δοκιμές οδήγησαν στην ταχεία έγκριση του φαρμάκου για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού στις Ηνωμένες Πολιτείες. Όμως, η έγκριση αφαιρέθηκε μετά από μεταγενέστερες μελέτες που δεν βρήκαν κανένα στοιχείο οφέλους για τη μακροπρόθεσμη επιβίωση.
Η δίκη που διερεύνησε ο Dr. Incio και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι το bevacizumab ωφέλησε μόνο ένα μικρό ποσοστό ανθρώπων.
Όταν οι ερευνητές ανέλυσαν τα δεδομένα της δοκιμής, διαπίστωσαν ότι τα άτομα των οποίων ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) ήταν 25 ή υψηλότερος - δηλαδή, εάν έπεσαν στην κατηγορία υπέρβαρου ή παχύσαρκου - είχαν μεγαλύτερους όγκους όταν διαγνώστηκαν.
Κατά μέσο όρο, αυτοί οι άνθρωποι είχαν όγκους 33% μεγαλύτερους από εκείνους των οποίων ο ΔΜΣ ήταν κάτω των 25 ετών.
Επιπλέον, δείγματα ιστών από άτομα που είχαν περισσότερο σωματικό λίπος αποκάλυψαν ότι οι όγκοι τους είχαν μικρότερη παροχή αίματος, το οποίο είναι γνωστό ότι μειώνει τις επιδράσεις της χημειοθεραπείας.
Περαιτέρω εξέταση έδειξε ότι τα άτομα με υψηλότερο ΔΜΣ είχαν υψηλότερα επίπεδα κυκλοφορίας δύο μορίων: το IL-6, το οποίο προάγει τη φλεγμονή και το FGF-2, το οποίο προάγει την αγγειογένεση.
Υπήρξαν επίσης ενδείξεις ότι αυτοί οι παράγοντες υπήρχαν σε λιπώδη κύτταρα και γειτονικά κύτταρα στους όγκους.
Ο ρόλος των IL-6 και FGF-2 σε μοντέλα ποντικιών
Στο επόμενο στάδιο της μελέτης, οι ερευνητές προσπάθησαν να επιβεβαιώσουν αυτά τα ευρήματα σε μοντέλα ποντικού καρκίνου του μαστού, τόσο με όσο και χωρίς παχυσαρκία. Χρησιμοποίησαν δύο μοντέλα: ένα από τον καρκίνο του μαστού που είναι θετικός για τον υποδοχέα οιστρογόνων (ER) και το άλλο για τον τριπλό αρνητικό καρκίνο του μαστού.
Διαπίστωσαν, στην περίπτωση των παχύσαρκων ποντικών, ότι τα μικροπεριβάλλοντα του όγκου - που περιείχαν πολλά λιπώδη κύτταρα και είχαν μειωμένα επίπεδα οξυγόνου - ανταποκρίθηκαν ελάχιστα στη θεραπεία κατά του VEGF. Επιπλέον, σε μοριακό επίπεδο, οι αποκρίσεις διέφεραν ανάλογα με τον υπότυπο του καρκίνου του μαστού.
Για παράδειγμα, σε παχύσαρκους ποντικούς με καρκίνο του μαστού με θετικό ER, τα λιπώδη κύτταρα και ορισμένοι τύποι ανοσοκυττάρων είχαν υψηλότερα επίπεδα αρκετών προ-φλεγμονών και προ-αγγειογενετικών μορίων - συμπεριλαμβανομένης της IL-6.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι όταν μπλοκάρουν την IL-6 στα παχύσαρκα ποντίκια με θετικό ER, οι απαντήσεις των ζώων στη θεραπεία κατά του VEGF βελτιώθηκαν και ταίριαξαν με εκείνη των άπαχων ποντικών.
Τα παχύσαρκα ποντίκια με τριπλό αρνητικό καρκίνο του μαστού, από την άλλη πλευρά, εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα FGF-2 αλλά όχι της IL-6. Στην περίπτωσή τους, ο αποκλεισμός του FGF-2 αύξησε την ανταπόκρισή τους στη θεραπεία έναντι εκείνων των άπαχων ποντικών.
Ο αποκλεισμός ενός από αυτά τα μόρια σε άπαχους ποντικούς με οποιονδήποτε τύπο καρκίνου του μαστού δεν βελτίωσε την ανταπόκρισή τους στη θεραπεία κατά του VEGF.
"Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που προτείνει ότι δείκτες όπως ο δείκτης μάζας σώματος θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην εξατομίκευση της θεραπείας κατά του VEGF, με αποκλεισμό μορίων όπως το IL-6 ή το FGF-2 για υπέρβαρους ή παχύσαρκους καρκινοπαθείς."
Δρ Joao Incio
Οι επιστήμονες σημειώνουν ότι αρκετοί αναστολείς των δύο οδών είναι ήδη διαθέσιμοι. Για παράδειγμα, για να αναστέλλουν τον FGF-2 στα πειράματά τους, χρησιμοποίησαν το ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο για τη διαβήτη μετφορμίνη, το οποίο έχει δείξει υπόσχεση στην επιβράδυνση της ανάπτυξης ορισμένων καρκίνων.
