Θα μπορούσε ένα υπάρχον φάρμακο να σταματήσει τη νόσο του Πάρκινσον;
Οι ερευνητές ανακάλυψαν έναν μηχανισμό μέσω του οποίου αναπτύσσονται συστάδες τοξικών πρωτεϊνών στον εγκέφαλο της νόσου του Πάρκινσον. Μπορεί να αντιμετωπιστεί με φάρμακα εγκεκριμένα για άλλη ασθένεια.
Σε μια δημοσίευση που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Νευρώνας, οι επιστήμονες περιγράφουν πώς ανακάλυψαν ότι η αύξηση μιας λιπαράς ουσίας ή λιπιδίου, που ονομάζεται γλυκοσυλοκεραμίδη, προκαλεί συσσώρευση τοξικών ομάδων πρωτεΐνης άλφα-συνουκλεΐνης μέσα σε εγκεφαλικά κύτταρα που παράγουν ντοπαμίνη.
Η ομάδα αποκάλυψε επίσης ότι η θεραπεία με έναν ήδη εγκεκριμένο αναστολέα γλυκοζυλοκεραμιδικής συνθάσης - ένα φάρμακο που μειώνει την παραγωγή των λιπιδίων - μείωσε τις τοξικές πρωτεϊνικές συστάδες, οι οποίες αποτελούν χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου του Parkinson.
«Ορισμένες εταιρείες», λέει ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Joseph Mazzulli, επίκουρος καθηγητής νευρολογίας στη Σχολή Ιατρικής του Πανεπιστημίου Northwestern Feinberg στο Σικάγο, IL, «χρησιμοποιούν αναστολείς συνθάσης για να μειώσουν τη σύνθεση των λιπιδίων και χρησιμοποιήσαμε μια παρόμοια ένωση στο Οι νευρώνες που προέρχονται από ασθενείς στη μελέτη μας. "
«Καταφέραμε να δείξουμε ότι μείωσε την τοξική συσσωμάτωση άλφα-συνουκλεΐνης απευθείας στους νευρώνες που προέρχονταν από τους ασθενείς με Parkinson», προσθέτει.
Το Parkinson προκύπτει από τον θάνατο των κυττάρων ντοπαμίνης
Η νόσος του Πάρκινσον είναι μια προοδευτική κατάσταση που προκύπτει από το θάνατο των κυττάρων σε μια περιοχή του εγκεφάλου που είναι γνωστή ως η ουσία ουσία. Τα κύτταρα παράγουν έναν χημικό αγγελιοφόρο που ονομάζεται ντοπαμίνη που είναι σημαντικός για τη ρύθμιση της κίνησης.
Τα κύρια συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον είναι ο τρόμος, η βραδύτητα της κίνησης και η δυσκαμψία, καθώς και η μειωμένη ισορροπία και ο συντονισμός. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν συναισθηματικές αλλαγές, διαταραχή του ύπνου, κατάθλιψη, δυσκολία στην ομιλία, προβλήματα κατάποσης και μάσησης και δυσκοιλιότητα.
Το Parkinson χτυπά κυρίως μετά την ηλικία των 60 ετών, αν και ένας μικρός αριθμός περιπτώσεων διαγιγνώσκεται σε άτομα κάτω των 50 ετών. Καθώς τα συμπτώματα επιδεινώνονται, δυσκολεύεται να αντιμετωπίσει τις καθημερινές εργασίες και να ζήσει μια ανεξάρτητη ζωή.
Υπάρχουν περισσότερα από 10 εκατομμύρια άτομα που ζουν με το Πάρκινσον παγκοσμίως, συμπεριλαμβανομένων περίπου 1 εκατομμυρίου στις Ηνωμένες Πολιτείες - όπου περίπου 60.000 περιπτώσεις διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο - μόνο.
Παρόλο που, μέχρι στιγμής, δεν υπάρχει θεραπεία για τη νόσο του Πάρκινσον, υπάρχουν φάρμακα και άλλες θεραπείες που προσφέρουν ανακούφιση από τα συμπτώματα σε πολλούς ασθενείς.
Μεταλλάξεις GBA1 και νόσος του Πάρκινσον
Στο έγγραφο της μελέτης, ο καθηγητής Mazzulli και η ομάδα εξηγούν ότι ένας ισχυρός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη τοξικών συστάδων άλφα-συνουκλεΐνης στο Πάρκινσον είναι μεταλλάξεις στο γονίδιο της γλυκοκερεβροσιδάσης (GBA1).
Το γονίδιο παράγει μια πρωτεΐνη που είναι σημαντική για τη σωστή λειτουργία των λυσοσωμάτων, τα οποία είναι διαμερίσματα εντός των κυττάρων που διασπώνται και καθαρίζουν το γλυκοσυλοκεραμίδιο και άλλα λιπίδια.
Όσοι έχουν ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο του GBA1 έχουν υψηλότερα από τα φυσιολογικά επίπεδα γλυκοζυλοκεραμίδης και έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης νόσου του Parkinson.
Έχοντας δύο μεταλλαγμένα αντίγραφα του γονιδίου - ένα από κάθε γονέα - μπορεί να οδηγήσει σε νόσο του Gaucher, η οποία είναι μια σπάνια διαταραχή όπου τα λυσοσώματα αποτυγχάνουν και οι λιπαρές ενώσεις συσσωρεύονται στο σώμα.
Ωστόσο, παρόλο που είναι γνωστό ότι οι μεταλλάξεις GBA1 συνδέονται - ίσως μέσω της διακοπής της κάθαρσης γλυκοζυλοκεραμιδίου - με την ανάπτυξη τοξικών συμπλεγμάτων άλφα-συνουκλεΐνης, αυτό που δεν ήταν σαφές, μέχρι τη νέα μελέτη, είναι ο μηχανισμός πίσω από αυτό.
Ενδέχεται να μην είναι απαραίτητο το μεταλλαγμένο GBA1
Για να διερευνήσουν, οι επιστήμονες δοκίμασαν τις επιδράσεις ενός φαρμάκου που αυξάνει τα επίπεδα γλυκοσυλοκεραμίδης στους νευρώνες που παράγουν ντοπαμίνη που αναπτύσσονται από βλαστικά κύτταρα που προέρχονται από τον ασθενή. Τα κύτταρα δεν είχαν μεταλλαγμένες μορφές του γονιδίου GBA1.
Ανακάλυψαν ότι ακόμη και χωρίς το μεταλλαγμένο γονίδιο, υπήρχε σημαντική συσσώρευση τοξικών συστάδων άλφα-συνουκλεΐνης στους νευρώνες.
Ο καθηγητής Mazzulli προτείνει ότι αυτό δείχνει ότι η μετατροπή της φυσιολογικής άλφα-συνουκλεΐνης στην τοξική της μορφή δεν εξαρτάται απαραίτητα από την «παρουσία της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης GBA1, αλλά το πιο σημαντικό είναι η μειωμένη δραστικότητα και η συσσώρευση γλυκοσυλοκεραμιδίου».
Πολύπλοκα άλφα-συνουκλεΐνη και τοξικά σμήνη
Σε μια στενότερη διερεύνηση της μετατροπής της άλφα-συνουκλεΐνης από την κανονική σε τοξική μορφή, η ομάδα ανακάλυψε ότι δεν ήταν μόνο η απλή μορφή της άλφα-συνουκλεΐνης - όπως πιστεύεται προηγουμένως - που μετατράπηκε σε ένα τοξικό σύμπλεγμα.
Αντ 'αυτού, το γλυκοζυλοκεραμίδιο μετατρέπει άμεσα την πολύπλοκη μορφή της άλφα-συνουκλεΐνης σε τοξικές ομάδες. «Ήμασταν έκπληκτοι που διαπιστώσαμε ότι η τοξική συσσωμάτωση συνέβη με την άμεση μετατροπή του μεγάλου συμπλέγματος άλφα-συνουκλεΐνης», εξηγεί ο καθηγητής Mazzulli.
«Σκεφτήκαμε», συνεχίζει, «[ότι] το συγκρότημα θα έπρεπε πρώτα να αποσυναρμολογηθεί πριν σχηματίσει τοξικά αδρανή, αλλά αυτό δεν έδειξαν τα δεδομένα μας»
Λέει ότι τα φάρμακα που επινοήθηκαν για τη θεραπεία της νόσου του Gaucher μπορεί να είναι ένας τρόπος για να στοχεύσουμε αυτόν τον μηχανισμό.
Αυτά τα ευρήματα προσφέρουν επίσης έναν τρόπο μέτρησης της αποτελεσματικότητας των ναρκωτικών σε δοκιμές. Ενώ ο στόχος της θεραπείας του Parkinson είναι η μείωση των συστάδων άλφα-συνουκλεΐνης, η μέτρηση των επιπέδων της τοξικής πρωτεΐνης στους ζωντανούς ασθενείς δεν είναι απλή.
«Είναι πολύ πιο εύκολο να μετρήσουμε τα αποτελέσματα των θεραπευτικών ουσιών που μεταβάλλουν τη γλυκοσυλοκεραμίδη σε ασθενείς, καθώς το λιπίδιο μπορεί να μετρηθεί άμεσα από εύκολα προσβάσιμα υγρά, όπως αίμα ή εγκεφαλικό νωτιαίο υγρό.»
Καθ. Joseph Mazzulli
