Πώς μπορούμε να κάνουμε καλύτερα φάρμακα για τον καρκίνο; Η μελέτη ρίχνει φως
Η έρευνα δημοσιεύτηκε το Κυτταρική βιολογία κυττάρων χρησιμοποιεί μια νέα μέθοδο για να ρίξει φως στο πώς τα φάρμακα συνδέονται με έναν νέο στόχο καρκίνου.
Η θανάτωση κυττάρων δεν είναι δύσκολη. Ωστόσο, η θανάτωση καρκινικών κυττάρων αφήνοντας ανέπαφα τα υγιή κύτταρα είναι ένα άλλο θέμα.
Το κυνήγι αντικαρκινικών φαρμάκων που σταματούν συγκεκριμένα τα ένζυμα που επιτρέπουν στα καρκινικά κύτταρα να επιβιώσουν αλλά δεν προκαλούν καταστροφή σε υγιείς ιστούς συνεχίζεται.
Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Ουψάλα και το Ινστιτούτο Karolinska στη Στοκχόλμη, και οι δύο στη Σουηδία - μαζί με τους συναδέλφους του στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης στο Ηνωμένο Βασίλειο - μπορεί να έχουν κάνει ακριβώς αυτό με την ανάπτυξη μιας νέας τεχνικής που δείχνει πώς τα φάρμακα αναστέλλουν τον νέο καρκίνο στόχο της διυδροροτικής αφυδρογονάσης ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - ένας επίκουρος καθηγητής στο Τμήμα Μικροβιολογίας, όγκου και κυτταρικής βιολογίας στο Ινστιτούτο Karolinska - είπε στους Ιατρικά νέα σήμερα για την έρευνα της ομάδας.
«Η πιθανότητα θανάτωσης επιλεκτικών καρκινικών κυττάρων χωρίς να επηρεάζεται ο υγιής ιστός ανακαλύφθηκε πρόσφατα από το εργαστήριο της Sonia Lain [… στο] Ινστιτούτο Karolinksa που εντόπισε αναστολείς DHODH σε μια αμερόληπτη οθόνη […] για ευρεία αντικαρκινική δραστηριότητα», είπε.
Αλλά η μελέτη των φαρμάκων που απενεργοποιούν αποτελεσματικά τις πρωτεΐνες που συνδέονται με τη μεμβράνη, όπως το DHODH, είναι τεχνικά πολύ δύσκολη. Η ομάδα έπρεπε να αναπτύξει μια νέα τεχνική για να ξεπεράσει αυτές τις δυσκολίες.
Χημεία και προσομοίωση υπολογιστών
Το DHODH είναι ένα ένζυμο που βρίσκεται στις μεμβράνες των μιτοχονδρίων, τα εργοστάσια ισχύος των κυττάρων. Εδώ, εμπλέκεται στη σύνθεση νέων δομικών στοιχείων του DNA, του γενετικού κώδικα. Αυτή η διαδικασία είναι ζωτικής σημασίας για τη διαίρεση των κυττάρων και η διακοπή της έχει αποδειχθεί ότι σκοτώνει αποτελεσματικά τα καρκινικά κύτταρα του μαστού.
Χρησιμοποιώντας μια χημική τεχνική που ονομάζεται φυσική φασματομετρία μάζας επέτρεψε στην ερευνητική ομάδα να προσδιορίσει ποια μόρια συνδέονται με το DHODH.
Οι επιστήμονες συχνά δοκιμάζουν νέες φαρμακευτικές ενώσεις σε ένζυμα αφού απομονωθούν από κύτταρα. Ωστόσο, οι κυτταρικές μεμβράνες περιέχουν μια διαφορετική σειρά λιπιδίων - ή μορίων λίπους - έτσι ο καθηγητής Landreh και οι συνεργάτες του μελέτησαν το DHODH σε συνδυασμό με λιπίδια από μιτοχόνδρια.
Τα ευρήματα της ομάδας δείχνουν ότι το πιθανό brequinar φαρμάκων για καρκίνο αναστέλλει το DHODH πολύ πιο έντονα παρουσία λιπιδίων.
«Προς έκπληξή μας, είδαμε ότι ένα φάρμακο φάνηκε να συνδέεται καλύτερα με το ένζυμο όταν υπήρχαν μόρια που μοιάζουν με λιπίδια», λέει ο καθηγητής Landreh.
Στη συνέχεια, Erik Marklund, Ph.D. - από το Τμήμα Χημείας του Πανεπιστημίου της Ουψάλα - και η ομάδα του χρησιμοποίησε προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής για να δείξει πώς πραγματοποιούνται αυτές οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ DHODH, λιπιδίων και brequinar.
Το φάρμακο μιμείται το φυσικό υπόστρωμα
Το συνένζυμο Q10 ενεργοποιεί το DHODH. Η ανάλυση του Marklund έδειξε πώς συνδέεται το Q10 με το DHODH: χρειάζονται λιπίδια για τη σταθεροποίηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο εταίρων.
«Οι προσομοιώσεις μας δείχνουν ότι το ένζυμο χρησιμοποιεί μερικά λιπίδια ως αγκύρια στη μεμβράνη. Όταν συνδέεται με αυτά τα λιπίδια, ένα μικρό μέρος του ενζύμου διπλώνεται σε έναν προσαρμογέα που επιτρέπει στο ένζυμο να σηκώσει το φυσικό του υπόστρωμα από τη μεμβράνη », εξηγεί ο Marklund.
«Φαίνεται ότι το φάρμακο, δεδομένου ότι δεσμεύεται στον ίδιο χώρο, εκμεταλλεύεται τον ίδιο μηχανισμό», προσθέτει.
Στην εργασία, προτείνει περαιτέρω ότι οι αναστολείς DHODH θα πρέπει να είναι σχεδιασμένοι ώστε να αξιοποιούν συγκεκριμένα αυτήν την αλληλεπίδραση μεταξύ του ενζύμου και των λιπιδίων.
Σχολιάζοντας τον αντίκτυπο της έρευνας, ο συν-συγγραφέας καθηγητής Sir David Lane, από το Ινστιτούτο Karolinska, λέει, "Η μελέτη βοηθά να εξηγήσει γιατί ορισμένα φάρμακα συνδέονται διαφορετικά με απομονωμένες πρωτεΐνες και πρωτεΐνες που βρίσκονται μέσα στα κύτταρα."
«Μελετώντας τις φυσικές δομές και τους μηχανισμούς για τους στόχους του καρκίνου, μπορεί να καταστεί δυνατή η εκμετάλλευση των πιο ξεχωριστών χαρακτηριστικών τους για το σχεδιασμό νέων, πιο επιλεκτικών θεραπευτικών.»
Καθ. Sir David Lane
Πώς σχεδιάζει η ομάδα να χρησιμοποιήσει αυτήν την ανακάλυψη για την καταπολέμηση του καρκίνου;
«Η ομάδα στοχεύει τώρα να εκμεταλλευτεί την ικανότητα δέσμευσης της μεμβράνης του DHODH για να προσαρμόσει καλύτερα τους αναστολείς τους ώστε να επιτρέψει πιο συγκεκριμένη αναστολή του ενζύμου στα καρκινικά κύτταρα». Ο καθηγητής Landreh είπε ΜΝΤ.
