IBD: Η νέα προσέγγιση για την ανακούφιση των συμπτωμάτων φαίνεται πολλά υποσχόμενη
Θεραπείες που στοχεύουν άμεσα τη φλεγμονή δεν λειτουργούν για πολλά άτομα με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Τώρα, νέα έρευνα δείχνει ότι ο αποκλεισμός μιας πρωτεΐνης που εμπλέκεται στην πήξη του αίματος μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση
Αφού μελέτησαν γενετικά δεδομένα από πολλά άτομα με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD), επιστήμονες στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο St. Louis, MO, διαπίστωσαν ότι εκείνοι με τα πιο σοβαρά συμπτώματα είχαν επίσης υψηλότερη δραστηριότητα σε γονίδια που σχετίζονται με την πήξη του αίματος.
Τα ενεργά γονίδια ήταν κοινά τόσο στα φλεγμονώδη κύτταρα όσο και στα επιθηλιακά κύτταρα, ή στα κύτταρα της εντερικής επένδυσης.
Το γονίδιο SERPINE-1 και το PAI-1, που είναι η πρωτεΐνη που κωδικοποιεί, ήταν ιδιαίτερα ενεργά, οπότε η ομάδα αποφάσισε να επικεντρωθεί σε αυτές.
Τόσο το PAI-1 όσο και το γονίδιο κωδικοποίησής του εμπλέκονται στα πρώτα στάδια της πήξης του αίματος, αλλά η πρόσφατη μελέτη είναι η πρώτη που τα συνδέει με φλεγμονή, έστω και έμμεσα.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ένα πειραματικό φάρμακο που μπλοκάρει το PAI-1 ανακούφισε τα συμπτώματα της IBD σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου.
Η εφημερίδα Επιστημονική Μεταγραφική Ιατρική διαθέτει τώρα έναν λεπτομερή απολογισμό της μελέτης.
"Κανείς δεν σκέφτηκε ποτέ να στοχεύσει κάτι τέτοιο", λέει ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., καθηγητής εργαστηρίου και γονιδιωματικής ιατρικής.
«Αλλά», προσθέτει, «εδώ βρήκαμε κάτι που μπορεί να βοηθήσει πολλά άτομα με IBD, ειδικά αυτά που δεν επωφελούνται πολύ από τις τρέχουσες θεραπείες».
Ελκώδης κολίτιδα και νόσος του Crohn
Σύμφωνα με στοιχεία του 2015 από τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC), περίπου 3 εκατομμύρια ενήλικες στις Ηνωμένες Πολιτείες ανέφεραν ότι έχουν διαγνώσει ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn, τις δύο καταστάσεις που αποτελούν το IBD.
Η κύρια διαφορά μεταξύ της ελκώδους κολίτιδας και της νόσου του Crohn είναι ότι στην ελκώδη κολίτιδα, η φλεγμονή επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό το παχύ έντερο, ενώ στη νόσο του Crohn μπορεί να εμφανιστεί οπουδήποτε στο γαστρεντερικό σωλήνα.
Τα συμπτώματα της IBD συνίστανται κυρίως σε κοιλιακό άλγος, διάρροια, απώλεια βάρους και κόπωση. Η ορθική αιμορραγία και τα αιματηρά κόπρανα μπορούν επίσης να επηρεάσουν τα άτομα με πιο σοβαρή ασθένεια.
Η συνήθης θεραπεία είναι η χορήγηση κορτικοστεροειδών ή άλλων φαρμάκων για την καταστολή της φλεγμονής. Ωστόσο, για πολλά άτομα με IBD, αυτό είτε δεν λειτουργεί είτε δίνει μόνο ελαφριά ανακούφιση.
Οι γιατροί μπορούν επίσης να αντιμετωπίσουν πιο σοβαρά συμπτώματα με ισχυρά φάρμακα που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εμποδίζουν την ανοσοποιητική πρωτεΐνη TNF. Αυτά μπορούν να ανακουφίσουν τα συμπτώματα, αλλά δεν λειτουργούν πάντα και μπορούν επίσης να αυξήσουν τον κίνδυνο καρκίνου και μόλυνσης.
Οι ερευνητές πήραν μια νέα κατεύθυνση
Αντί να ακολουθήσει την ήδη καλά διαδεδομένη πορεία αναζήτησης για φάρμακα που στοχεύουν στη φλεγμονή, ο καθηγητής Stappenbeck και η ομάδα του αποφάσισαν να πάνε σε διαφορετική κατεύθυνση.
Πραγματοποίησαν μια λεπτομερή αναζήτηση για γονίδια που μπορεί να συμβάλλουν στην IBD μέσω οδών που δεν σχετίζονται άμεσα με τη φλεγμονή. Για να το κάνουν αυτό, ανέλυσαν γενετικά δεδομένα από 1.800 δείγματα βιοψίας ατόμων με IBD.
Διάφορες μελέτες είχαν δημιουργήσει τα δεδομένα συγκρίνοντας τις βιοψίες ατόμων με IBD με εκείνους χωρίς IBD. Οι βιοψίες από άτομα με IBD περιελάμβαναν δείγματα από φλεγμονή και μη φλεγμονώδη ιστό του εντέρου και από περιπτώσεις σοβαρής, μέτριας και ήπιας νόσου.
Αυτή η ανάλυση δημιούργησε μια λίστα γονιδίων, όλα που εμπλέκονται στην πήξη του αίματος, που είναι πιο ενεργά σε άτομα με IBD.
Το εύρημα υποστηρίζει αυτό που έχουν παρατηρήσει οι άλλοι: ότι τα άτομα με IBD έχουν περισσότερες από δύο φορές περισσότερες πιθανότητες από εκείνα που δεν έχουν IBD να αναπτύξουν προβλήματα πήξης του αίματος, ειδικά κατά τη διάρκεια εκδηλώσεων.
Τελικά, η ομάδα βελτίωσε τη λίστα για να επικεντρωθεί SERPINE-1 και την πρωτεΐνη της PAI-1, σημειώνοντας το υψηλό επίπεδο δραστικότητάς τους τόσο στα φλεγμονώδη όσο και στα επιθηλιακά κύτταρα και στο γεγονός ότι και οι δύο συμμετείχαν στις πρώτες φάσεις της πήξης του αίματος.
«Αυτό που είναι πιο συναρπαστικό εδώ», σχολιάζει ο καθηγητής Stappenbeck, «είναι αυτό SERPINE-1 και η πρωτεΐνη της φαίνεται να εκφράζεται ιδιαίτερα σε άτομα με την πιο σοβαρή ασθένεια και σε άτομα που δεν ανταποκρίνονται σε ανοσοκατασταλτικούς βιολόγους. "
Ο μη φλεγμονώδης στόχος φαίνεται πολλά υποσχόμενος
Αυτός και οι συνάδελφοί του στη συνέχεια ανέπτυξαν ένα μοντέλο ποντικού IBD δίνοντας στα ποντίκια μια ένωση που προκαλεί την ίδια βλάβη και τα ίδια συμπτώματα στο έντερο.
Σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου που η ομάδα είχε αντιμετωπίσει με μια αβλαβή ένωση, τα ποντίκια IBD έχασαν βάρος και ο εντερικός τους ιστός εμφάνισε βλάβες και υψηλά επίπεδα φλεγμονωδών πρωτεϊνών και κυττάρων που ήταν συνεπή με σημεία IBD.
Επιπλέον, SERPINE-1 Η έκφραση στον εντερικό ιστό των ποντικών IBD ήταν έξι φορές υψηλότερη από εκείνη των ποντικών ελέγχου.
Στη συνέχεια, η ομάδα αντιμετώπισε μερικά από τα ποντίκια IBD με MDI-2268, ένα πειραματικό φάρμακο που μπλόκαρε τη δράση του PAI-1 και τα υπόλοιπα με εικονικό φάρμακο.
Σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο, τα ποντίκια IBD που έλαβαν το πειραματικό φάρμακο άρχισαν να δείχνουν σημάδια βελτιωμένης υγείας. Η απώλεια βάρους τους μειώθηκε και ο ιστός του εντέρου έδειξε λιγότερες βλάβες και μειωμένη φλεγμονή.
Ο καθηγητής Stappenbeck εξηγεί, «Βρήκαμε έναν μοναδικό στόχο που δεν είναι ένα φλεγμονώδες μόριο, αλλά όμως το μπλοκάρισμα μειώνει τη φλεγμονή και τα σημάδια της νόσου, τουλάχιστον σε ποντίκια», προσθέτοντας, «Εάν περαιτέρω έρευνα φέρει τα ευρήματά μας, πιστεύουμε ότι αυτός ο στόχος θα μπορούσε να είναι χρήσιμο σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών. "
Η ομάδα προτείνει ότι το εύρημα θα οδηγήσει σε νέους τύπους θεραπείας για άτομα με IBD που δεν βρίσκουν ανακούφιση από εκείνους που είναι διαθέσιμοι αυτήν τη στιγμή.
«Υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για το IBD επειδή η αναστολή φλεγμονωδών μορίων δεν λειτουργεί για όλους τους ασθενείς».
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
