Το «DNA origami» αντιμετωπίζει καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά σε πολλά φάρμακα
Ένα εργαλείο DNA που συνδυάζει τη γονιδιακή θεραπεία με τη χημειοθεραπεία θα μπορούσε να είναι ένας πολλά υποσχόμενος νέος τρόπος για να νικήσει τα καρκινικά κύτταρα που είναι ανθεκτικά σε πολλά φάρμακα.
Το εργαλείο είναι μια «προσαρμοσμένη νανοπλατφόρμα DNA» που μπορεί να μεταφέρει φάρμακα χημειοθεραπείας σε στοχευμένα καρκινικά κύτταρα, ενώ ταυτόχρονα σιωπά τα γονίδια αντίστασης στα φάρμακα των κυττάρων.
Η τεχνική είναι έργο επιστημόνων στο Εθνικό Κέντρο Νανοεπιστημών και Τεχνολογίας στο Πεκίνο της Κίνας.
Ένα πρόσφατο άρθρο στο περιοδικό Angewandte Chemie International Edition δίνει μια λεπτομερή περιγραφή του τρόπου με τον οποίο η ομάδα ανέπτυξε και δοκίμασε τις νανοπλατφόρμες DNA.
Οι θεραπείες με τα ναρκωτικά έχουν βελτιώσει σημαντικά τα ποσοστά επιβίωσης και την ποιότητα ζωής των ατόμων με καρκίνο.
Ωστόσο, υπάρχουν πολλές περιπτώσεις στις οποίες ο καρκίνος ανταποκρίνεται καλά στη θεραπεία, αλλά στη συνέχεια υποτροπιάζει ή επανέρχεται λόγω της αντίστασης στα φάρμακα.
Εκροή φαρμάκων
Οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει διάφορους κυτταρικούς μηχανισμούς που επιτρέπουν ή προάγουν την ανθεκτικότητα στα φάρμακα στον καρκίνο.
Ένα από αυτά είναι η «εκροή φαρμάκων», μια διαδικασία κατά την οποία οι πρωτεΐνες μεταφοράς μεταφέρουν φάρμακα από το κυτταρικό σώμα μέσω των μεμβρανών του. Υπάρχουν μηχανισμοί εκροής «σε όλα τα ζωντανά κύτταρα», όχι μόνο στα καρκινικά κύτταρα.
Για παράδειγμα, τα κύτταρα στα τοιχώματα του εντέρου έχουν αφθονία πρωτεϊνών μεταφοράς που αντλούν φάρμακα και άλλους επιβλαβείς παράγοντες πίσω στο πεπτικό σύστημα.
Χάρη σε εκτεταμένη έρευνα, οι επιστήμονες γνωρίζουν τώρα πολλά για το ρόλο των μηχανισμών εκροής και των πρωτεϊνών μεταφοράς στην ανάπτυξη αντοχής στα φάρμακα στον καρκίνο.
Μία από τις πρώτες πρωτεΐνες μεταφορέα που ταυτοποίησαν ήταν εκείνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο αντίστασης πολλαπλών φαρμάκων 1 (MDR1).
Μελέτες έχουν επίσης αποκαλύψει ότι όταν ορισμένα όργανα γίνονται καρκινικά, οι ιστοί τους αρχίζουν να εκφράζονται MDR1 πιο δυνατά.
Μια μελέτη, ειδικότερα, ανακάλυψε ότι η θεραπεία με το ισχυρό αντικαρκινικό φάρμακο δοξορουβικίνη αύξησε σημαντικά την έκφραση του MDR1 σε καρκινικά κύτταρα αλλά όχι σε υγιή κύτταρα του πνεύμονα.
Στόχευση κυττάρων και σίγαση γονιδίων
Ως εκ τούτου, ενώ ένα φάρμακο μπορεί να είναι πολύ καλό στη θανάτωση καρκινικών κυττάρων, εάν τα κύτταρα γίνουν καλύτερα στην αποβολή του, τελικά, το φάρμακο δεν θα είναι μέσα στο κύτταρο αρκετά καιρό για να τεθεί σε ισχύ.
Για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος, οι ερευνητές του καρκίνου εργάζονται για τρόπους απενεργοποίησης των γονιδίων που οδηγούν την εκροή φαρμάκων στα καρκινικά κύτταρα.
Μία προσέγγιση για την απενεργοποίηση των αντλιών εκροής είναι μια τεχνική σίγασης γονιδίων που ονομάζεται παρεμβολή RNA (RNAi). Αυτό χρησιμοποιεί μόρια που ονομάζονται πρότυπα μεταγραφής RNA για να παρεμβαίνει στην έκφραση γονιδίων στα κύτταρα.
Ωστόσο, για να είναι αποτελεσματική η θεραπεία, τα πρότυπα μεταγραφής RNA πρέπει να απελευθερώνονται εντός του κυτταρικού σώματος ή κυτταρόπλασμα. Δεύτερον, αυτό πρέπει να πραγματοποιηθεί ταυτόχρονα με την παράδοση του φαρμάκου που σκοτώνει τα κύτταρα. Και τρίτον, τα υγιή κύτταρα πρέπει να παραμένουν άθικτα.
Η νέα νανοπλατφόρμα DNA καλύπτει και τις τρεις απαιτήσεις - στοχεύει συγκεκριμένα τα καρκινικά κύτταρα, παραδίδει το αντικαρκινικό φάρμακο στα εσωτερικά τους και απενεργοποιεί τα γονίδια που οδηγούν τις αντλίες εκροής τους για να δώσουν στο φάρμακο χρόνο εργασίας.
Η ομάδα χρησιμοποίησε τεχνικές "DNA origami" για να δημιουργήσει μια πλατφόρμα που περιλαμβάνει όλα τα απαραίτητα στοιχεία για να συμβούν αυτά τα πράγματα.
Χρησιμοποιώντας την καθιερωμένη προσέγγιση, οι επιστήμονες μπορούν να δημιουργήσουν πλατφόρμες DNA που περιλαμβάνουν απλά και περίπλοκα μοριακά σχήματα που είναι αρκετά μικρά ώστε να λειτουργούν σε επίπεδο κυττάρου.
Σε αυτήν την περίπτωση, η ομάδα έφτιαξε μια απλή δομή που συναρμολογείται σε μια τριγωνική νανοπλατφόρμα DNA. Η πλατφόρμα έχει αρκετούς ιστότοπους που μπορούν να συνδεθούν με διάφορες «λειτουργικές μονάδες».
«Νέα στρατηγική για ανθεκτικούς σε πολλαπλά φάρμακα όγκους»
Οι ερευνητές δοκίμασαν την ικανότητα της πλατφόρμας DNA να παρέχει επιλεκτικά πρότυπα μεταγραφής RNA και το φάρμακο χημειοθεραπείας δοξορουμπικίνη πρώτα σε κυτταρικές καλλιέργειες και στη συνέχεια σε ποντίκια με ανθεκτικούς σε πολλαπλά φάρμακα όγκους.
Χρησιμοποίησαν «δύο γραμμικά πρότυπα μεταγραφής μικρού φουρκέτας RNA». Το ένα από αυτά φρόντιζε τη σιωπή γονιδίων και το άλλο φρόντιζε την αναγνώριση και την εισαγωγή κυττάρων.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η «προσαρμοσμένη πλατφόρμα DNA» ήταν πολύ αποτελεσματική τόσο στην επιλεκτική παράδοση όσο και στην απελευθέρωση των δύο αντικειμένων. Αυτό οδήγησε επίσης σε ένα εξαιρετικά επιλεκτικό ποσοστό θανάτωσης όγκων.
Η ομάδα λέει ότι η μελέτη καταδεικνύει πώς να δημιουργήσει μια νανοδομή που παρέχει χημειοθεραπεία επιλεκτικά σε καρκινικά κύτταρα ενώ ταυτόχρονα καταστέλλει την αντίσταση στα φάρμακα χρησιμοποιώντας γονιδιακή σίγαση χωρίς να βλάπτει τον υγιή ιστό.
Προτείνουν ότι θα πρέπει επίσης να είναι δυνατή η προσαρμογή των πλατφορμών DNA για χρήση σε μια σειρά θεραπειών, αλλάζοντας τους στόχους, το ωφέλιμο φορτίο και τις στρατηγικές παράδοσης.
Οι συγγραφείς καταλήγουν:
"Αυτή η προσαρμοσμένη νανοπλατφόρμα DNA, η οποία συνδυάζει θεραπεία RNAi και χημειοθεραπεία, παρέχει μια νέα στρατηγική για τη θεραπεία όγκων ανθεκτικών σε πολλά φάρμακα."
