Αλτσχάιμερ: Ο κυτταρικός μηχανισμός αφαιρεί την ελαττωματική πρωτεΐνη
Η συσσώρευση ελαττωματικών πρωτεϊνών tau είναι ένα εξέχον χαρακτηριστικό των νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως το Alzheimer. Οι ελαττωματικές πρωτεΐνες σχηματίζουν σύγχυση που διαταράσσουν τη λειτουργία του εγκεφάλου και σκοτώνουν νευρικά κύτταρα ή νευρώνες.
Τώρα, οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει ένα μόριο που παίζει ζωτικό ρόλο στην πρόληψη της συσσώρευσης τοξικών πρωτεϊνών tau στον εγκέφαλο.
Το μόριο, το οποίο έχει την ονομασία πρωτεϊνική διαλογή 35 (VPS35), αναγνωρίζει και αφαιρεί ελαττωματικές πρωτεΐνες tau από τους νευρώνες.
Χρησιμοποιώντας ανθρώπινα κύτταρα, ερευνητές από τη Σχολή Ιατρικής του Lewis Katz (LKSOM) στο Temple University της Φιλαδέλφειας, PA, έδειξαν ότι μπορούσαν να ελέγξουν τη συσσώρευση tau αλλάζοντας τα επίπεδα του VPS35.
Περιγράφουν τα ευρήματα στο α Μοριακή Ψυχιατρική μελέτη εργασίας.
«Ένα μεγάλο μέρος του τι κάνει το VPS35», λέει ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης καθηγητής Domenico Praticò, διευθυντής του Κέντρου Αλτσχάιμερ στο Ναό του LKSOM, «είναι να ταξινομήσουμε και να μεταφέρουμε δυσλειτουργικές πρωτεΐνες σε ιστότοπους αποικοδόμησης».
Ο ερευνητής και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν επίσης ότι η επίδραση του VPS35 στο tau εξαρτάται από τη δραστηριότητα της καθεψίνης D, ενός ενζύμου που διασπά τις πρωτεΐνες στα κύτταρα.
Οι νευρώνες ευάλωτοι σε ελαττωματικές πρωτεΐνες
Η σωστή αναδίπλωση πρωτεϊνών είναι απαραίτητη για τη λειτουργία των κυττάρων. Εάν αναδιπλωθούν λανθασμένα, δεν αποδίδουν σωστά και μπορούν να διαταράξουν ζωτικές διαδικασίες. Για την προστασία από αυτό, τα κύτταρα διαθέτουν μηχανισμούς για την απομάκρυνση ελαττωματικών πρωτεϊνών.
Παρ 'όλα αυτά, συμβαίνει η συσσώρευση ελαττωματικών πρωτεϊνών. Οι νευρώνες είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι σε λανθασμένες εναποθέσεις πρωτεΐνης λόγω της μοναδικής βιολογίας τους. Αυτή η ευπάθεια θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί η ελαττωματική συσσώρευση πρωτεϊνών εμφανίζεται συχνά σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
Το Tau είναι μία από τις πιο κοινές πρωτεΐνες που σχηματίζουν τοξικές εναποθέσεις στον εγκέφαλο. Οι επιστήμονες αποκαλούν αυτή την πάθηση ταυτοπάθεια.
Προηγούμενες μελέτες έχουν ήδη επισημάνει ότι προβλήματα με το VPS35 εμφανίζονται στη νόσο του Alzheimer. Αυτές οι μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι τα άτομα με νόσο του Αλτσχάιμερ έχουν λιγότερο VPS35 στον εγκέφαλό τους.
Ωστόσο, μέχρι την πρόσφατη έρευνα, δεν ήταν σαφές πώς το VPS35 σχετίζεται με τη συσσώρευση tau.
Ο καθηγητής Praticò λέει ότι αυτός και η ομάδα του ξεκίνησαν να καθορίσουν εάν το VPS35 έχει κάποιο ρόλο στην εκκαθάριση ελαττωματικών tau στα κύτταρα.
Η μείωση του VPS35 αυξάνει τις καταθέσεις tau
Για τη μελέτη τους, η ομάδα χρησιμοποίησε εγκεφαλικό ιστό από άτομα με προοδευτική υπερπυρηνική παράλυση (PSP) ή νόσο Picks. Επέλεξαν αυτές τις δύο προϋποθέσεις επειδή οι τοξικές πρωτεΐνες τους προέρχονται μόνο από ελαττωματικό tau.
Αντίθετα, οι εγκέφαλοι των ατόμων με νόσο του Alzheimer τείνουν να συσσωρεύουν εναποθέσεις δύο ελαττωματικών πρωτεϊνών: βήτα-αμυλοειδές και ταυ.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα του VPS35 ήταν 50% χαμηλότερα στα δείγματα PSP και Picks από ότι στον εγκεφαλικό ιστό των ατόμων που δεν είχαν νευροεκφυλιστική νόσο.
Σε πειράματα σε καλλιεργημένα ανθρώπινα κύτταρα, διαπίστωσαν ότι θα μπορούσαν να ελέγξουν άμεσα την ποσότητα της συσσώρευσης tau αλλάζοντας τα επίπεδα του VPS35. Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι το αποτέλεσμα εξαρτάται από τη δραστηριότητα της καθεψίνης D.
Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει ότι το VPS35 παίζει ρόλο στην ταυτοπάθεια.
Η συναπτική συνδεσιμότητα μειώθηκε κατά 40-50%
Στη συνέχεια, η ομάδα άλλαξε τα επίπεδα VPS35 σε ποντίκια με συσσώρευση tau στον εγκέφαλό τους. Έδειξαν ότι η μείωση του VPS35 επιδείνωσε τη μνήμη και τις μαθησιακές ικανότητες των ζώων και εξασθένησε τον έλεγχο της κίνησης.
Όταν οι ερευνητές εξέτασαν τους εγκεφαλικούς ιστούς των ζώων, διαπίστωσαν ότι η μείωση του VPS35 είχε διαταράξει τις συνάψεις στους νευρώνες και έβλαψε σημαντικά την ικανότητά τους να επικοινωνούν.
Τα ζώα έχασαν περίπου το 40-50% της «συναπτικής τους συνδεσιμότητας» ως αποτέλεσμα της μείωσης του VPS35.
Η ομάδα προτείνει ότι θα μπορούσε να είναι δυνατό να αναπτυχθεί ένα φάρμακο που αποκαθιστά τη λειτουργία VPS35 σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Σχεδιάζουν ήδη να διερευνήσουν αυτή τη δυνατότητα.
Ο καθηγητής Praticò προτείνει ότι η στόχευση ενός μηχανισμού αντί ενός ενζύμου θα μπορούσε να είναι μια πιο βιώσιμη προσέγγιση.
«Όταν παραμένει στα κύτταρα, είναι πολύ κακό για συνάψεις, τα μέρη όπου οι νευρώνες συναντιούνται και ανταλλάσσουν σήματα.»
Καθηγητής Domenico Praticò
