Αλτσχάιμερ: Η συνθετική πρωτεΐνη εμποδίζει τοξικά βήτα-αμυλοειδή
Το Alzheimer's είναι μια αδυσώπητη ασθένεια στην οποία τοξικές συστάδες β-αμυλοειδούς πρωτεΐνης συλλέγονται στα εγκεφαλικά κύτταρα. Τώρα, οι επιστήμονες έχουν σχεδιάσει ένα συνθετικό πεπτίδιο, ή μια μικρή πρωτεΐνη, που μπορεί να μπλοκάρει το β-αμυλοειδές στα πρώτα και πιο επιβλαβή στάδια του.
Το συνθετικό πεπτίδιο, το οποίο έχει μόνο 23 αμινοξέα, διπλώνεται σε δομές που ονομάζονται άλφα φύλλα. Τα φύλλα δεσμεύονται σε μικρές συστάδες βήτα-αμυλοειδούς και σταματούν να σχηματίζουν μεγαλύτερες μάζες.
Μια ομάδα από το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον (UW) στο Σιάτλ και άλλα ερευνητικά κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες σχεδίασαν και παρήγαγαν το συνθετικό πεπτίδιο και το δοκίμασαν επίσης σε κύτταρα και ζώα.
Οι δοκιμές έδειξαν ότι τα άλφα φύλλα του πεπτιδίου μείωσαν την τοξική επίδραση του βήτα-αμυλοειδούς σε καλλιεργημένα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα. Τα φύλλα αποκλείουν επίσης πρώιμες μορφές βήτα-αμυλοειδούς σε ζωικά μοντέλα της νόσου του Alzheimer.
ο Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών σύντομα θα παρουσιάσει ένα έγγραφο σχετικά με τη μελέτη.
Οι ερευνητές λένε ότι τα ευρήματα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε θεραπείες που απομακρύνουν τοξικά βήτα-αμυλοειδή από τις πρώτες μορφές του. Βλέπουν επίσης τη δυνατότητα χρήσης του πεπτιδίου ως βάση μιας δοκιμής για τη διάγνωση της νόσου του Alzheimer πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα.
Μορφές βήτα-αμυλοειδούς
Το τοξικό βήτα-αμυλοειδές είναι ένα ξεχωριστό χαρακτηριστικό της νόσου του Alzheimer. Αλλά δεν είναι όλες οι μορφές βήτα-αμυλοειδούς τοξικές. Τα εγκεφαλικά κύτταρα, ή οι νευρώνες, κάνουν την πρωτεΐνη σε μια απλή μορφή που ονομάζεται μονομερές. Οι μονομερείς μορφές βήτα-αμυλοειδούς εκτελούν βασικές εργασίες στα εγκεφαλικά κύτταρα.
Ωστόσο, σε άτομα με νόσο του Αλτσχάιμερ, τα μονομερή βήτα-αμυλοειδούς συγκεντρώνονται σε ολιγομερή, τα οποία μπορούν να περιέχουν έως και 12 μονομερή.
Ο σχηματισμός εναποθέσεων πρωτεΐνης είναι ένα τυπικό χαρακτηριστικό των ασθενειών στις οποίες μια πρωτεΐνη δεν αναδιπλώνεται σωστά στο σχήμα που είναι απαραίτητο για να κάνει τη δουλειά της.
Στην ασθένεια του Alzheimer, τα ολιγομερή συνεχίζουν να μεγαλώνουν σε μεγαλύτερα σχήματα και τελικά, σχηματίζουν πολύ μεγαλύτερες εναποθέσεις ή πλάκες.
Αρχικά, οι επιστήμονες πίστευαν ότι οι πλάκες ήταν η πιο τοξική μορφή βήτα-αμυλοειδούς που παρήγαγε συμπτώματα της νόσου του Alzheimer, όπως απώλεια μνήμης και ικανότητα σκέψης.
Ωστόσο, λόγω αυξανόμενων στοιχείων, ένας αυξανόμενος αριθμός εμπειρογνωμόνων προτείνει ότι τα προηγούμενα στάδια του ολιγομερούς του βήτα-αμυλοειδούς είναι πιθανότατα τα πιο τοξικά για τα εγκεφαλικά κύτταρα.
Το συνθετικό πεπτίδιο στοχεύει τα ολιγομερή
Οι ερευνητές σχεδίασαν τα συνθετικά φύλλα πεπτιδίων άλφα για να στοχεύουν το β-αμυλοειδές ενώ βρίσκεται στο στάδιο σχηματισμού ολιγομερών.
«Αυτό είναι», λέει ο αντίστοιχος συγγραφέας της μελέτης Valerie Daggett, ο οποίος είναι καθηγητής βιομηχανικής στο UW, «σχετικά με τη στόχευση μιας συγκεκριμένης δομής του [βήτα-αμυλοειδούς] που σχηματίζεται από τα τοξικά ολιγομερή».
Η μελέτη δείχνει, προσθέτει, ότι είναι δυνατόν να επινοηθούν συνθετικά φύλλα πεπτιδίων άλφα των οποίων οι δομές «συμπληρώνουν» αυτές του βήτα-αμυλοειδούς καθώς παίρνει μια τοξική μορφή, «αφήνοντας ανέπαφα τα βιολογικά ενεργά μονομερή».
Η διαδικασία παραγωγής πρωτεϊνών σε κύτταρα παράγει τελικά μόρια διαφορετικών τρισδιάστατων σχημάτων. Το πρώτο στάδιο αυτού περιλαμβάνει την αναδίπλωση της μακράς αλυσίδας σε ένα από πολλά βασικά σχήματα.
Η ομάδα του καθηγητή Daggett είχε ανακαλύψει ένα τέτοιο βασικό σχήμα - το φύλλο άλφα - σε προηγούμενες εργασίες στις οποίες είχαν προσομοιώσει την παραγωγή πρωτεϊνών σε υπολογιστές.
Η πρόσφατη μελέτη αποκαλύπτει ότι τα βήτα-αμυλοειδή ολιγομερή υιοθετούν το σχήμα άλφα-φύλλου καθώς σχηματίζουν μακρύτερες συστάδες και πλάκες.
Δείχνει επίσης ότι το συνθετικό φύλλο πεπτιδίου άλφα συνδέεται μόνο με φύλλα άλφα ολιγομερούς β-αμυλοειδούς και ότι αυτό εξουδετερώνει την τοξικότητά τους.
Μεγάλη πτώση στα ολιγομερή βήτα-αμυλοειδούς
Η ομάδα χρησιμοποίησε παραδοσιακά και υπερσύγχρονα φασματοσκοπία για να παρακολουθήσει πώς εξελίχθηκε το βήτα-αμυλοειδές από μονομερή σε ολιγομερή σε πλάκες σε καλλιεργημένα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα.
Επιβεβαίωσαν επίσης ότι τα ολιγομερή ήταν πιο επιβλαβή για τα εγκεφαλικά κύτταρα από τις πλάκες. Αυτό το εύρημα υποστηρίζει μελέτες που έχουν βρει β-αμυλοειδείς πλάκες στον εγκέφαλο ατόμων χωρίς νόσο του Alzheimer.
Η ομάδα έδειξε ότι η θεραπεία δειγμάτων εγκεφαλικού ιστού από μοντέλο ποντικού της νόσου του Alzheimer με άλφα φύλλα συνθετικού πεπτιδίου οδήγησε σε μείωση κατά 82% των β-αμυλοειδών ολιγομερών.
Επιπλέον, η θεραπεία των ζωντανών ποντικών με άλφα φύλλα συνθετικού πεπτιδίου μείωσε τα επίπεδα του β-αμυλοειδούς ολιγομερούς κατά 40 τοις εκατό εντός 24 ωρών.
Η ομάδα πραγματοποίησε επίσης πειράματα σε ένα άλλο κοινό μοντέλο της νόσου του Alzheimer, το σκουλήκι Caenorhabditis elegans. Αυτά έδειξαν ότι η θεραπεία με άλφα φύλλα συνθετικού πεπτιδίου ήταν σε θέση να καθυστερήσει την παράλυση λόγω βήτα-αμυλοειδούς.
Τα επεξεργασμένα σκουλήκια έδειξαν επίσης λιγότερη βλάβη του εντέρου που αναπτύσσεται όταν τρέφονται με βακτήρια που παράγουν βήτα-αμυλοειδές.
Τέλος, οι ερευνητές έδειξαν ότι θα ήταν δυνατόν να χρησιμοποιηθούν άλφα φύλλα συνθετικού πεπτιδίου για να εξεταστούν τα επίπεδα των β-αμυλοειδών ολιγομερών.
Η καθηγήτρια Daggett και η ομάδα της πειραματίζονται ήδη με νέες εκδόσεις συνθετικών φύλλων πεπτιδίων άλφα για να βρουν αυτές που μπορούν να εξουδετερώσουν τα ολιγομερή βήτα-αμυλοειδούς ακόμη πιο αποτελεσματικά.
"Το [β-αμυλοειδές] παίζει σίγουρα πρωταγωνιστικό ρόλο στη νόσο του Αλτσχάιμερ, αλλά ενώ ιστορικά έχει δοθεί προσοχή στις πλάκες, όλο και περισσότερη έρευνα δείχνει ότι τα αμυλοειδή βήτα ολιγομερή είναι οι τοξικοί παράγοντες που διαταράσσουν τους νευρώνες."
Καθ. Valerie Daggett
