Η στρατηγική επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων ηττήθηκε με νέα προσέγγιση
Μερικοί καρκίνοι καταπολεμούν τις τακτικές θεραπείες όπως η χημειοθεραπεία ή η ακτινοθεραπεία λόγω των διαφόρων «στρατηγικών» τους για επιβίωση. Αλλά χειραγωγώντας τις κυτταρικές διαδικασίες, οι επιστήμονες έχουν βρει έναν τρόπο να παρακάμψουν έναν από τους μηχανισμούς αυτοσυντήρησης του καρκίνου.
Η αυτοφαγία - ένας όρος που σημαίνει "αυτο-καταβροχθίζοντας" στα ελληνικά - είναι, κανονικά, ο τρόπος των κυττάρων να παραμείνουν ομαλοί και λειτουργικοί.
Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι όταν ενεργοποιείται αυτοφαγία, τα κελιά αναλύουν τα στοιχεία που δεν είναι πλέον χρήσιμα και "ανακυκλώνουν" υλικό για επαναχρησιμοποίηση.
Αυτή η διαδικασία έχει αποδειχθεί ότι έχει πολύπλοκες επιπτώσεις στα καρκινικά κύτταρα. μερικές φορές βοηθά στην καταστροφή τους, αλλά άλλες φορές τους βοηθά να ευδοκιμήσουν.
Ένας τρόπος με τον οποίο τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν την αυτοφαγία «για το δικό τους συμφέρον» είναι να αποφύγουν την απόπτωση ή τον κυτταρικό θάνατο.
Και η απόπτωση και η αυτοφαγία βασίζονται σε παρόμοιους μηχανισμούς για την διάσπαση του κυτταρικού υλικού που δεν είναι πλέον χρήσιμο. Όμως, ενώ η απόπτωση παίρνει αυτήν την αποσυναρμολόγηση, προκαλώντας τελικά το κύτταρο να πεθάνει, στην αυτοφαγία, ο θάνατος αναβάλλεται ανακυκλώνοντας μέρος του κυτταρικού υλικού.
Σε πολλές περιπτώσεις, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία μπορούν να αυξήσουν την παρουσία αυτοφαγίας σε καρκινικά κύτταρα, πράγμα που τους επιτρέπει πραγματικά να εισέλθουν σε κατάσταση «διακοπής» που τους βοηθά να αποφύγουν τον κυτταρικό θάνατο και να συνεχίσουν τη δραστηριότητά τους αργότερα.
Ενώ οι ερευνητές έχουν μελετήσει τη σημασία των αναστολέων της αυτοφαγίας στην προώθηση της απόπτωσης, οι βασικοί μηχανισμοί που επιτρέπουν τον κυτταρικό θάνατο να συμβεί όταν αναστέλλεται αυτή η διαδικασία ανακύκλωσης παρέμειναν ασαφείς.
Τώρα, ερευνητές από το Κέντρο Καρκίνου του Πανεπιστημίου του Κολοράντο στην Aurora έχουν αρχίσει να αποκαλύπτουν ορισμένους από αυτούς τους μηχανισμούς, οι οποίοι τους επέτρεψαν επίσης να αναπτύξουν μια νέα στρατηγική για να παρακάμψουν την αυτοφαγία των καρκινικών κυττάρων και να προκαλέσουν τον θάνατό τους πιο αποτελεσματικά.
Τα αποτελέσματα της μελέτης - την οποία ηγήθηκε ο Andrew Thorburn - έχουν πλέον δημοσιευτεί στο περιοδικό Αναπτυξιακό κύτταρο.
Αυτόματη ως "ανασταλμένη κινούμενη εικόνα"
Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές εξηγούν ότι η μέχρι τώρα μυστηριώδης σχέση μεταξύ της αυτοφαγίας και της απόπτωσης είναι ο παράγοντας μεταγραφής FOXO3a, ο οποίος είναι μια πρωτεΐνη που φέρει μαζί του «οδηγίες» σχετικά με το τι πρέπει να λάβει χώρα σε κυτταρικό επίπεδο.
«Το πρόβλημα», λέει ο Thorburn, «είναι αυτό: πολλές αντικαρκινικές θεραπείες ωθούν τα καρκινικά κύτταρα στο χείλος του θανάτου. Αλλά τα κελιά χρησιμοποιούν αυτοφαγία για να περάσουν σε ένα είδος ανασταλμένης κίνησης, σε παύση, αλλά δεν πεθαίνουν. "
«Δεν θέλουμε να σταματήσουν τα καρκινικά κύτταρα. θέλουμε να πεθάνουν. Δείχνουμε ότι το FOXO3a μπορεί να κάνει τη διαφορά μεταξύ αυτών των δύο αποτελεσμάτων. "
Άντριου Θόρμπερν
Αποδεικνύεται ότι το FOXO3a παίζει βασικό ρόλο στην κυτταρική ομοιόσταση που σχετίζεται με την αυτοφαγία - δηλαδή, βοηθά στη ρύθμιση αυτής της διαδικασίας. Είναι ενδιαφέρον, ωστόσο, ότι η αυτοφαγία βοηθά επίσης στη ρύθμιση των επιπέδων αυτού του παράγοντα μεταγραφής.
Με άλλα λόγια, όταν η παρουσία της αυτοφαγίας αυξάνεται, τα επίπεδα FOXO3a μειώνονται και όταν η αυτοφαγία ρυθμίζεται προς τα κάτω, παράγεται περισσότερο FOXO3a, ενισχύοντας έτσι τη διαδικασία κυτταρικής ανακύκλωσης. Αυτό σημαίνει ότι η αυτοφαγία παραμένει σε σταθερά επίπεδα, μερικές φορές παρά τη δράση φαρμάκων χημειοθεραπείας.
Προηγούμενη έρευνα που διεξήχθη στο εργαστήριο του Thorburn αποκάλυψε ότι μια άλλη πρωτεΐνη - γνωστή ως PUMA - είναι το κλειδί στο να "λέει" τα κύτταρα πότε να αυτοκαταστρέφονται. Τώρα, ο Thorburn και η ομάδα έχουν επίσης βρει ότι το FOXO3a μπορεί να αυξήσει την έκφραση του γονιδίου που οδηγεί την παραγωγή PUMA.
Με λίγα λόγια, όταν αναστέλλεται η αυτοφαγία, παράγεται περισσότερο FOXO3a και όταν συμβαίνει αυτό, τα αυξημένα επίπεδα του FOXO3a βοηθούν στην ενίσχυση της παρουσίας της αυτοφαγίας στα καρκινικά κύτταρα. Αλλά ταυτόχρονα, ο παράγοντας μεταγραφής αυξάνει την παρουσία του PUMA, το οποίο οδηγεί στον κυτταρικό θάνατο.
Ο μηχανισμός προτείνει συνδυαστική θεραπεία
Μετά από αυτές τις ανακαλύψεις, οι επιστήμονες ενδιαφέρθηκαν να δουν αν θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν αυτούς τους μηχανισμούς για να καταστήσουν τα καρκινικά κύτταρα πιο ευάλωτα στην απόπτωση. Η στρατηγική τους περιελάμβανε τη χρήση αναστολέων αυτοφαγίας μαζί με ένα φάρμακο καταστολής όγκων που ονομάζεται Nutlin.
Ενώ το φάρμακο είναι γνωστό ότι αναστέλλει την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων, δεν είχε συνδεθεί με την πρόκληση κυτταρικού θανάτου. Έτσι, οι ερευνητές ήθελαν να μάθουν αν, συνδυάζοντάς το με αναστολείς της αυτοφαγίας, η απόπτωση θα προκληθεί πιο αποτελεσματικά.
Ο λόγος για τον οποίο ο Thorburn και οι συνάδελφοί του αποφάσισαν να δοκιμάσουν και τις δύο θεραπείες σε συναυλία είναι επειδή τόσο η αναστολή της αυτοφαγίας όσο και η Nutlin είναι γνωστό ότι αυξάνουν την παραγωγή PUMA, αν και το κάνουν μέσω ανεξάρτητων καναλιών: FOXO3a και ενός παράγοντα μεταγραφής γνωστού ως p53, αντίστοιχα.
«Αυτό που θέλαμε να δούμε», λέει ο πρώτος συγγραφέας Brent Fitzwalter, «είναι εάν αυτά τα δύο πράγματα μαζί - ο Nutlin μαζί με την αναστολή της αυτοφαγίας - θα αυξήσουν το PUMA μετά το σημείο της αναστολής της ανάπτυξης και στον πραγματικό κυτταρικό θάνατο."
Μετά την ανάλυση μιας σειράς δοκιμών που διεξήχθησαν σε κυτταρικές καλλιέργειες και μοντέλα ποντικών για καρκινικούς όγκους, οι ερευνητές με χαρά έβλεπαν ότι αυτή η στρατηγική λειτούργησε με τον τρόπο που ήλπιζαν.
«Το [αποτέλεσμα] ήταν ότι μετατρέψαμε ένα φάρμακο που θα μπορούσε να επιβραδύνει την ανάπτυξη του όγκου, αλλά δεν θα μπορούσαμε να σκοτώσουμε τα καρκινικά κύτταρα σε ένα που τώρα σκοτώνει τα κύτταρα».
Άντριου Θόρμπερν
Αυτά τα ευρήματα, προσθέτουν οι ερευνητές, θα μπορούσαν να αποτελέσουν το θεμέλιο για μελλοντικές κλινικές δοκιμές, θέτοντας αυτή τη θεραπεία συνδυασμού στη δοκιμή για να επιβεβαιώσουν την επίδρασή της.
