Το πειραματικό φάρμακο στοχεύει στην κύρια αδυναμία του καρκίνου του προστάτη
Ένας σημαντικός αριθμός ανδρών στις Ηνωμένες Πολιτείες και σε ολόκληρο τον κόσμο αντιμετωπίζουν διάγνωση καρκίνου του προστάτη και σε ορισμένες περιπτώσεις, οι επαναλαμβανόμενοι όγκοι είναι τόσο ανθεκτικοί που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Νέα έρευνα μπορεί να έχει ανακαλύψει γιατί, και ενδεχομένως πώς να καταστρέψει αυτούς τους επίμονους όγκους.
Το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) εκτιμά ότι 164.690 άτομα θα διαγνωστούν με καρκίνο του προστάτη το 2018.
Υποστηρίζουν ότι περισσότερο από το 11% των ανδρών θα λάβουν αυτήν τη διάγνωση κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της ζωής τους.
Οι θεραπείες για καρκίνο του προστάτη μπορεί να περιλαμβάνουν θεραπεία ακτινοβολίας, ορμονική θεραπεία και χημειοθεραπεία.
Δυστυχώς, σε πολλές περιπτώσεις, οι όγκοι που επαναλαμβάνονται μετά την αρχική θεραπεία καθίστανται σε μεγάλο βαθμό μη ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία.
Σε μια μελέτη ορόσημο, επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF) όχι μόνο επισήμαναν τους παράγοντες που καθιστούν ορισμένους καρκίνους του προστάτη τόσο ανθεκτικούς, αλλά έχουν επίσης εντοπίσει ένα πειραματικό φάρμακο που μπορεί να εξουδετερώσει αυτές τις άμυνες και να εξαλείψει τους όγκους.
«Έχουμε μάθει», λέει ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Davide Ruggero, «ότι τα καρκινικά κύτταρα« εθίζονται »στη σύνθεση πρωτεϊνών για να τροφοδοτήσουν την ανάγκη τους για ανάπτυξη υψηλής ταχύτητας, αλλά αυτή η εξάρτηση είναι επίσης ευθύνη: η υπερβολική σύνθεση πρωτεϊνών μπορεί να γίνει τοξική. "
«Ανακαλύψαμε τους μοριακούς περιορισμούς που αφήνουν τα καρκινικά κύτταρα να κρατήσουν τον εθισμό τους υπό έλεγχο και δείξαμε ότι εάν αφαιρέσουμε αυτά τα συγκρατήματα γρήγορα καίγονται υπό την πίεση της δικής τους απληστίας για πρωτεΐνες».
Τα ευρήματα των ερευνητών δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Επιστημονική Μεταγραφική Ιατρική.
Οι επιθετικές μορφές ελέγχουν τη σύνθεση πρωτεϊνών
Προηγούμενη έρευνα με επικεφαλής τον Ruggero και άλλους ερευνητές αποκάλυψαν ότι πολυάριθμοι τύποι καρκίνων «συνδέονται» με τις πρωτεΐνες - περιέχουν γενετικές μεταλλάξεις που ενθαρρύνουν ένα υψηλό ποσοστό πρωτεϊνικής σύνθεσης. Αυτή η περίσσεια, εξηγεί ο επιστήμονας, θα μπορούσε στην πραγματικότητα να ξεκινήσει τη διαδικασία του κυτταρικού θανάτου.
Αυτό είναι μέρος της κυτταρικής απόκρισης στο στρες, η οποία περιλαμβάνει τυχόν αλλαγές που συμβαίνουν σε ένα κύτταρο ως αποτέλεσμα της έκθεσης σε στρες στο άμεσο περιβάλλον του.
Ωστόσο, το ίδιο δεν ισχύει για τα ανθεκτικά καρκινικά κύτταρα του προστάτη. Αυτά, εξηγούν ο Ruggero και η ομάδα, συχνά δεν περιέχουν μία, αλλά πολλές γενετικές μεταλλάξεις που οδηγούν σε αυξημένη παραγωγή πρωτεϊνών.
Ωστόσο, σε αντίθεση με όλες τις προσδοκίες, αυτό δεν προκαλεί κυτταρικό θάνατο σε όγκους καρκίνου του προστάτη. Έτσι, οι επιστήμονες ρώτησαν: πώς αυτοί οι καρκίνοι προστατεύουν τη δική τους ακεραιότητα και πώς μπορούμε να διαταράξουμε αυτόν τον αμυντικό μηχανισμό;
Για να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα, οι ερευνητές συνεργάστηκαν με ποντίκια που είχαν γενετικά τροποποιηθεί για να αναπτύξουν καρκίνο του προστάτη - συγκεκριμένα, όγκοι που παρουσιάζουν ένα ζευγάρι γενετικών μεταλλάξεων που βρέθηκαν σε σχεδόν τα μισά από όλα τα άτομα με ανθεκτικό στη θεραπεία καρκίνο του προστάτη.
Αυτές οι μεταλλάξεις προάγουν την υπερέκφραση του ογκογονιδίου MYC (που προάγει την ανάπτυξη καρκίνου) και αναστέλλουν την έκφραση του γονιδίου PTEN (το οποίο έχει συνδεθεί με την καταστολή του όγκου).
Όμως, προς έκπληξη της ομάδας, οι καρκίνοι του προστάτη που παρουσιάζουν αυτές τις μεταλλάξεις είχαν επίσης χαμηλότερα επίπεδα πρωτεϊνικής σύνθεσης - σε αντίθεση με τους λιγότερο επιθετικούς τύπους καρκίνου, οι οποίοι παρουσίασαν μόνο μία μετάλλαξη.
"Πέρασα 6 μήνες προσπαθώντας να καταλάβω αν αυτό συνέβαινε πραγματικά, γιατί δεν είναι καθόλου αυτό που περιμέναμε", ομολογεί ο συν-συγγραφέας της μελέτης Crystal Conn.
Το πειραματικό εγκεφαλικό φάρμακο αποδεικνύεται αποτελεσματικό
Αυτό που τελικά κατάλαβε ο Conn ήταν ότι τα ζεύγη των μεταλλάξεων που ελέγχουν την έκφραση του MYC και του PTEN, όταν συνδυάζονται, ενεργοποίησαν επίσης κάτι που ονομάζεται «η ξεδιπλωμένη πρωτεϊνική απόκριση» σε κυτταρικό επίπεδο.
Αυτή η απόκριση επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να γίνουν ανθεκτικά στο κυτταρικό στρες μειώνοντας τα επίπεδα πρωτεϊνικής σύνθεσης. Αυτό το κάνει μετατρέποντας μια πρωτεΐνη που ονομάζεται eIF2a, η οποία βοηθά στη διευκόλυνση της παραγωγής πρωτεϊνών, σε ένα διαφορετικό είδος πρωτεΐνης που ονομάζεται P-eIF2a. Αυτό έχει το αντίθετο αποτέλεσμα: τη μείωση της σύνθεσης.
Περαιτέρω αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν σε όγκους καρκίνου του προστάτη στον άνθρωπο αποκάλυψαν ότι τα υψηλά επίπεδα του P-eIF2a ήταν ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για αρνητικά αποτελέσματα για την υγεία σε ασθενείς με ανθεκτικές μορφές καρκίνου.
Έτσι, οι ερευνητές αποφάσισαν να προχωρήσουν και να ελέγξουν εάν ο αποκλεισμός της παραγωγής P-eIF2a θα άλλαζε την απόκριση των καρκινικών κυττάρων στο κυτταρικό στρες και θα τα καθιστούσε ευάλωτα στον κυτταρικό θάνατο.
Συνεργάστηκαν με τον Peter Walter, επίσης από το UCSF, του οποίου η ομάδα ερευνητών διαπίστωσε ότι ένα μόριο που αναφέρεται ως ο ολοκληρωμένος αναστολέας απόκρισης στρες (ISRIB) μπορεί να αντιστρέψει τις επιδράσεις του P-eIF2a.
Το ISRIB δεν είχε προηγουμένως θεωρηθεί χρήσιμο εργαλείο στη θεραπεία του καρκίνου. Αντ 'αυτού, ο Walter και το εργαστήριό του το χρησιμοποίησαν ως φάρμακο που θα μπορούσε να αντιστρέψει την επίδραση σοβαρής εγκεφαλικής βλάβης στα τρωκτικά.
Ο μηχανισμός με τον οποίο το κάνει αυτό, ωστόσο, είναι πιθανώς η ρύθμιση της πρωτεϊνικής σύνθεσης στους προσβεβλημένους νευρώνες.
«Όμορφο επιστημονικό έργο»
Στη νέα μελέτη, η Conn και η ομάδα της χορήγησαν το ISRIB σε ποντίκια με καρκίνο του προστάτη. Το δοκίμασαν επίσης σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές καρκίνου του προστάτη in vitro.
Τα αποτελέσματα ήταν πολλά υποσχόμενα. το μόριο αποκατέστησε ένα υψηλό ποσοστό πρωτεϊνικής σύνθεσης σε επιθετικό καρκίνο με συνδυασμένες γενετικές μεταλλάξεις, εκθέτοντάς τους έτσι σε παρατεταμένο κυτταρικό στρες και προκαλώντας απόπτωση ή κυτταρικό θάνατο.
Επίσης, οι ερευνητές είδαν ότι το ISRIB δεν επηρέασε τα υγιή κύτταρα που περιβάλλουν τον καρκινικό ιστό.
Στη συνέχεια, η ομάδα διεξήγαγε ορισμένα πειράματα σε ποντίκια που έλαβαν μεταμοσχεύσεις ανθρώπινου καρκίνου του προστάτη - μια διαδικασία γνωστή ως «ξενομοσχεύματα που προέρχονται από τον ασθενή».
Διαπίστωσαν ότι τα ζώα που έλαβαν δείγματα επιθετικών όγκων - με τις μεταλλάξεις MYC / PTEN - ανταποκρίθηκαν πολύ καλά στο ISRIB και οι όγκοι τους συρρικνώθηκαν δραστικά.
Τα ποντίκια που έλαβαν λιγότερο επιθετικά μοσχεύματα καρκίνου του προστάτη εμφάνισαν μόνο προσωρινή επιβράδυνση της ανάπτυξης του όγκου.
«Μαζί αυτά τα πειράματα δείχνουν ότι ο αποκλεισμός της σηματοδότησης P-eIF2a με το ISRIB επιβραδύνει την εξέλιξη του όγκου και σκοτώνει επίσης τα κύτταρα που έχουν ήδη εξελιχθεί ή μετασταθεί για να γίνουν πιο επιθετικά», εξηγεί ο Conn.
Και ο συν-συγγραφέας Peter Carroll προσθέτει, "Αυτό είναι ένα όμορφο επιστημονικό έργο που θα μπορούσε να οδηγήσει σε επειγόντως αναγκαίες νέες στρατηγικές θεραπείας για άντρες με πολύ προχωρημένο καρκίνο του προστάτη."
