Λευχαιμία: Τα γονίδια επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο οι άνθρωποι ανταποκρίνονται στη θεραπεία;
Η οξεία μυελοειδής λευχαιμία ή ο καρκίνος που επηρεάζει το μυελό των οστών, εξελίσσεται με γρήγορο ρυθμό. Οι αιτίες της δεν είναι ακόμη καλά κατανοητές. Μια κοινή θεραπεία για αυτόν τον τύπο λευχαιμίας είναι η χημειοθεραπεία, αλλά μερικοί άνθρωποι ανταποκρίνονται καλύτερα από άλλους. Μια νέα μελέτη εξηγεί γιατί συμβαίνει αυτό.
Σύμφωνα με μια πρόσφατη μελέτη - τα ευρήματα της οποίας εμφανίζονται τώρα στο περιοδικό JCI Insight - Η προσέγγιση χημειοθεραπείας για την οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) έχει ποσοστό απόκρισης 40-70 τοις εκατό.
Ωστόσο, «πάνω από τους μισούς ασθενείς υποτροπιάζονται εντός 3 ετών».
Τι κάνει ορισμένα άτομα να ανταποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία και ποιος είναι λιγότερο πιθανό να υποστεί υποτροπή μετά τη θεραπεία;
Ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης Dr. Irum Khan και οι συνάδελφοί του από το Πανεπιστήμιο του Ιλινόις στο Σικάγο (UIC) αναφέρουν ότι περίπου το ένα τρίτο των ατόμων που έχουν διαγνωστεί με AML έχουν μια συγκεκριμένη παραλλαγή ενός γονιδίου που ονομάζεται NPM1, και αυτοί οι άνθρωποι έχουν καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία.
Στη μελέτη τους, οι ερευνητές δείχνουν πώς η μετάλλαξη NPM1 ωφελεί τα άτομα με AML και συζητούν πώς τα ευρήματά τους μπορεί να οδηγήσουν σε καλύτερη, πιο αποτελεσματική θεραπεία για αυτήν την πάθηση.
Μια βασική γενετική μετάλλαξη
Όπως εξηγούν οι ερευνητές, η σχέση μεταξύ της γονιδιακής μετάλλαξης NPM1 και των βελτιωμένων ποσοστών απόκρισης εντοπίστηκε για πρώτη φορά από τον ερευνητή UIC Andrei Gartel και συνεργάτες σε προηγούμενες μελέτες.
Το NPM1 κωδικοποιεί την πρωτεΐνη με το ίδιο όνομα, η οποία, με τη σειρά της, ρυθμίζει τη δραστηριότητα και επηρεάζει τη θέση μιας άλλης πρωτεΐνης γνωστής ως FOXM1. Συνήθως, η πρωτεΐνη NPM1 διατηρεί το FOXM1 στους πυρήνες των κυττάρων.
Σε καρκινικά κύτταρα, αυτό επιτρέπει στο FOXM1 να ενεργοποιεί ορισμένα ογκογόνα ή γονίδια που παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου όταν είναι ενεργά. Τα άτομα με υψηλά επίπεδα FOXM1 συχνά βλέπουν φτωχότερα αποτελέσματα μετά τη θεραπεία.
Ωστόσο, σε άτομα με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη στο γονίδιο NPM1, το FOXM1 "ωθείται" έξω από τον πυρήνα του κυττάρου - όπου μπορεί να επηρεάσει τη γονιδιακή δραστηριότητα - και στο κιτόπλασμα, διασφαλίζοντας έτσι ότι αυτή η πρωτεΐνη είναι "απομονωμένη" και δεν μπορεί να αλληλεπιδράσει με ογκογόνα.
Αυτό σημαίνει ότι τα άτομα με τη γονιδιακή μετάλλαξη NPM1 ανταποκρίνονται καλύτερα στη χημειοθεραπεία, καθώς επίσης και βιώνουν καλύτερα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα.
Λόγω αυτών των αποτελεσμάτων, οι ερευνητές του UIC υπέθεσαν ότι εάν μπορούσαν να στοχεύσουν και να μπλοκάρουν το FOXM1 σε άτομα με AML που δεν έχουν την ευεργετική παραλλαγή γονιδίου NPM1, ενδέχεται να είναι σε θέση να βελτιώσουν τις απαντήσεις αυτών των ατόμων στη χημειοθεραπεία.
Πώς μια πρωτεΐνη επηρεάζει την πρόγνωση
Στη νέα μελέτη, οι Khan, Gartel και συνεργάτες αποφάσισαν να ρίξουν μια πιο προσεκτική ματιά στους μηχανισμούς των πρωτεϊνών NPM1 και FOXM1 σε περιπτώσεις AML. Πρώτον, συνέλεξαν και ανέλυσαν δείγματα κυττάρων μυελού των οστών από 77 άτομα που είχαν διαγνωστεί με αυτήν την πάθηση.
Η ανάλυση των ερευνητών επιβεβαίωσε ότι η παρουσία του FOXM1 στους κυτταρικούς πυρήνες συσχετίστηκε με μια κακή ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία.
«Όταν εξετάσαμε τότε τα ιατρικά αρχεία των ασθενών, είδαμε ότι εκείνοι με FOXM1 που υπήρχαν στον πυρήνα των καρκινικών κυττάρων είχαν χειρότερα αποτελέσματα θεραπείας, υψηλότερα ποσοστά αντοχής στη χημειοθεραπεία και χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς FOXM1 που υπήρχαν στον πυρήνα "
Δρ. Irum Khan
Δοκίμασαν επίσης αυτά τα αποτελέσματα σε ένα μοντέλο λευχαιμίας σε ποντίκια, με τρωκτικά που έχουν σχεδιαστεί για να παράγουν περισσότερο FOXM1, το οποίο θα τονώσει την ανάπτυξη αυτής της ασθένειας.
Όταν αυτά τα ποντίκια υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κυταραβίνη, ένα φάρμακο χημειοθεραπείας που χρησιμοποιείται συχνά στη θεραπεία AML, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι αυτά τα ζώα ανταποκρίθηκαν λιγότερο καλά στη θεραπεία, σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου τρωκτικών με λευχαιμία αλλά με φυσιολογικά επίπεδα FOXM1.
«Η ανακάλυψή μας δείχνει ότι η υπερέκφραση του FOXM1 προκαλεί άμεσα χημειοαντίσταση [αντίσταση στη χημειοθεραπεία], η οποία ταιριάζει με αυτό που είδαμε στην ανάλυσή μας για τα επίπεδα FOXM1 των ασθενών και τα αποτελέσματα της θεραπείας τους», λέει ο Khan.
Η αναζήτηση καλύτερης θεραπείας
Τέλος, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε in vitro πειράματα σε κύτταρα AML για να ελέγξει την αποτελεσματικότητα ενός νέου φαρμάκου - το ixazomib, το οποίο χρησιμοποιείται σήμερα για τη θεραπεία πολλαπλού μυελώματος, ενός τύπου καρκίνου του αίματος - στη θεραπεία της μυελοειδούς λευχαιμίας.
Οι ερευνητές είδαν ότι το ixazomib έδειξε υπόσχεση, ειδικά καθώς εμπόδισε τη δραστηριότητα FOXM1 μέσα στα κύτταρα.
Επίσης, όταν ο Khan και οι συνεργάτες του έκαναν θεραπεία με τα κύτταρα AML τόσο με φάρμακα ixazomib όσο και χημειοθεραπεία που χρησιμοποιούνται συνήθως για την αντιμετώπιση της μυελοειδούς λευχαιμίας - όπως η κυταραβίνη και οι ανθρακυκλίνες - τα καρκινικά κύτταρα πέθαναν με πολύ υψηλότερο ρυθμό, σε σύγκριση με όταν χρησιμοποίησαν μόνο τυπική χημειοθεραπεία.
«Το Ixazomib», εξηγεί ο Gartel, «παρήγαγε μια συνεργισμένη χημειοθεραπευτική απόκριση όταν προστέθηκε σε τυπική χημειοθεραπεία», προσθέτοντας, «Πιστεύουμε ότι αυτό προκαλείται από το ixazomib που αναστέλλει τη δραστηριότητα του FOXM1».
Με τη σειρά του, ο Χαν τονίζει ότι «[εδώ] είναι μια πραγματική ανεκπλήρωτη ανάγκη για νέους τρόπους αντιμετώπισης της αντίστασης στη χημειοθεραπεία που αντιμετωπίζουν συχνά οι ασθενείς που δεν έχουν αυτήν την ευεργετική μετάλλαξη».
Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι ερευνητές στοχεύουν να δοκιμάσουν περαιτέρω τη νέα τους στρατηγική συνδυασμού ναρκωτικών, με την ελπίδα ότι, στο μέλλον, θα είναι σε θέση να την εφαρμόσουν σε άτομα με AML και κακή ανταπόκριση σε τακτικές θεραπείες.
«Τα φάρμακα που καταστέλλουν το FOXM1 σε συνδυασμό με την τυπική θεραπεία, όπως το ixazomib, θα πρέπει να έχουν καλύτερα αποτελέσματα», λέει ο Khan, «αλλά τελικά θα χρειαστούν κλινικές δοκιμές για να αποδειχθεί αυτή η θεωρία».
