Ρευματοειδής αρθρίτιδα: Οι επιστήμονες σταματούν τη βλάβη των ιστών
Τα άτομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχουν ελαττωματικό μηχανισμό στο ανοσοποιητικό τους σύστημα. Η επισκευή του θα μπορούσε να σταματήσει τη φλεγμονή και τη βλάβη των ιστών που προκαλεί η ασθένεια στον αρθρικό ιστό που ευθυγραμμίζει και προστατεύει τις αρθρώσεις.
Αυτά ήταν τα συμπεράσματα στα οποία κατέληξαν οι επιστήμονες στη Σχολή Ιατρικής του Πανεπιστημίου του Στάνφορντ στην Καλιφόρνια αφού έδειξαν πώς μια πειραματική ένωση μπόρεσε να επιδιορθώσει τον ελαττωματικό μηχανισμό σε ένα μοντέλο ποντίκι ρευματοειδούς αρθρίτιδας (RA).
Μια μελέτη που εμφανίζεται τώρα στο περιοδικό Φύση Ανοσολογία αναφέρει πώς οι ερευνητές εντόπισαν το σφάλμα στα βοηθητικά Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και πώς αλλάζει τη συμπεριφορά τους.
Ο καθηγητής Cornelia M. Weyand, επικεφαλής της ανοσολογίας και της ρευματολογίας, είναι ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.
Αυτή και οι συνεργάτες της εξηγούν ότι μόλις τα ελαττωματικά βοηθητικά Τ κύτταρα εισέλθουν στον αρθρικό ιστό, καλούν επιθετικά ανοσοκύτταρα και προκαλούν φλεγμονή και καταστροφή φυσιολογικών αρθρικών κυττάρων.
Έκανε δοκιμές σε ποντίκια με μοσχεύματα ανθρώπινου αρθρικού ιστού που είχαν φλεγμονή μετά από ενέσεις βοηθητικών Τ κυττάρων από ανθρώπους με RA.
Η πειραματική ένωση έκλεισε τον ελαττωματικό μηχανισμό στα ανθρώπινα βοηθητικά Τ κύτταρα και μείωσε τις φλεγμονώδεις επιδράσεις τους στα ποντίκια.
Η ομάδα ελπίζει να ξεκινήσει σύντομα κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους για την ένωση ή ένα από τα παράγωγά της.
Ρευματοειδής αρθρίτιδα και ανοσοποιητικό σύστημα
Η RA είναι μια ασθένεια που προκαλεί πρήξιμο, δυσκαμψία και πόνο στις αρθρώσεις. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν ναυτία, κόπωση και περιστασιακούς πυρετούς.
Η ασθένεια προσβάλλει περίπου 1 στα 100 άτομα. Αν και μπορεί να χτυπήσει σε οποιαδήποτε ηλικία, είναι πιο συχνό σε ηλικιωμένους. Επίσης, οι γυναίκες είναι πιο πιθανό να το αναπτύξουν από τους άνδρες.
Οι ειδικοί δεν είναι ακριβώς σίγουροι τι προκαλεί RA. Ωστόσο, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι πρόκειται για αυτοάνοση ασθένεια, κατά την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται σε υγιή ιστό με τον ίδιο τρόπο που επιτίθεται σε βακτήρια και ιούς.
Στην RA, το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται επανειλημμένα στην αρθρώσεις, η οποία είναι η μαλακή επένδυση των αρθρώσεων που εμποδίζει τα οστά να μην κολλάνε μεταξύ τους.
Η καταστροφή του αρθρικού συμβαίνει επίσης στην οστεοαρθρίτιδα. Ωστόσο, σε αυτήν την περίπτωση, η ζημιά προκύπτει από τη φθορά που συνοδεύει τη γήρανση.
Η φλεγμονή που εμφανίζεται στην RA μπορεί επίσης να βλάψει άλλα μέρη του σώματος. Μπορεί να διπλασιάσει τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων, για παράδειγμα.
Ο καθηγητής Weyand παρατηρεί ότι ενώ τα υπάρχοντα φάρμακα μπορούν να ανακουφίσουν τα συμπτώματα της ΡΑ, δεν διορθώνουν τα λάθη του ανοσοποιητικού κυττάρου.
Εκείνη και οι συνεργάτες της έμαθαν ότι τα ελαττωματικά βοηθητικά Τ κύτταρα εκτρέπουν τους εσωτερικούς τους πόρους από την παραγωγή ενέργειας έως την παραγωγή «ενός στρατού φλεγμονωδών απογόνων».
«Αυτός ο κυτταρικός στρατός» εξηγεί ο καθηγητής Weyand, «βγαίνει από τους λεμφαδένες, πηγαίνει σε αρθρικούς ιστούς, κατοικεί εκεί και υποκινεί τη φλεγμονώδη βλάβη που είναι το χαρακτηριστικό της ρευματοειδούς αρθρίτιδας».
Τα ελαττωματικά κύτταρα εκτρέπουν τη χρήση γλυκόζης
Η πρόσφατη μελέτη βασίζεται σε προηγούμενη εργασία στην οποία η ομάδα παρατήρησε ορισμένες διαφορές στα βοηθητικά Τ κύτταρα υγιών ανθρώπων και σε άτομα με RA.
Για παράδειγμα, παρατήρησαν ότι στην RA, τα βοηθητικά Τ κύτταρα έχουν χαμηλά επίπεδα ATP, το οποίο είναι ένα μόριο που όλες οι κυτταρικές διεργασίες χρησιμοποιούν ως μονάδες ενέργειας.
Ωστόσο, παρά τα χαμηλά επίπεδα ΑΤΡ, τα παρεκκλίνοντα κύτταρα στέλνουν γλυκόζη για να βοηθήσουν στην παραγωγή νέων κυτταρικών υλικών αντί να παράγουν περισσότερη ΑΤΡ. Η κατασκευή νέων υλικών κυττάρων προκαλεί περαιτέρω ζημιά.
Σε υγιείς ανθρώπους, τα βοηθητικά Τ κύτταρα δεν συμπεριφέρονται έτσι. Αυτό συμβαίνει επειδή όταν αισθάνονται χαμηλά επίπεδα ATP, εκτρέπουν τη γλυκόζη προς την παραγωγή περισσότερου ATP.
Ο μηχανισμός που βοηθά τα Τ κύτταρα να αισθάνονται χαμηλά ATP βασίζεται σε ένα μόριο που ονομάζεται AMPK, το οποίο παρακολουθεί την αναλογία της ATP και δύο από τα κύρια προϊόντα στα οποία κατανέμεται.
Όταν ο λόγος ATP προς αυτά τα προϊόντα ανάλυσης πέσει κάτω από ένα ορισμένο επίπεδο, το AMPK ενεργοποιεί έναν διακόπτη που εκτρέπει τη γλυκόζη από την παραγωγή υλικών κυττάρων σε παραγωγή καυσίμου ATP.
«Όταν το σπίτι σας είναι κρύο», εξηγεί ο καθηγητής Weyand, «πρέπει να ρίξετε τα κούτσουρά σας στο τζάκι σας, όχι να τα χρησιμοποιήσετε για να χτίσετε ένα νέο σπίτι στην αυλή σας».
Λόγος πίσω από την αποτυχία παρακολούθησης του ATP
Στην πρόσφατη μελέτη, η καθηγητής Weyand και η ομάδα της αποκάλυψαν τον λόγο για τον οποίο η AMPK δεν παρακολουθεί σωστά το ATP σε βοηθητικά Τ κύτταρα σε άτομα που έχουν RA.
Προσδιόρισαν τον μηχανισμό που ενεργοποιεί το AMPK. Ο μηχανισμός, ο οποίος πρέπει να πραγματοποιηθεί στην επιφάνεια των λυσοσωμάτων, περιλαμβάνει μια μικρή ομάδα χημικών που συνδέονται με το AMPK.
Τα λυσοσώματα είναι μικροί σάκοι μέσα σε κύτταρα που παίζουν διάφορους ρόλους. Σε έναν ρόλο, ενεργούν σαν ανακυκλωτές κυτταρικών υπολειμμάτων. Μπορούν επίσης να εκτελέσουν πολλές άλλες εργασίες λόγω μιας σειράς υποδοχέων, ενζύμων, καναλιών και διαφόρων άλλων πρωτεϊνών που ασκούν στις εξωτερικές μεμβράνες τους.
Ένας από τους ρόλους του λυσοσώματος είναι να επιτρέψει στο AMPK να εισαχθεί σε ένα μεγάλο σύμπλεγμα πρωτεϊνών στην επιφάνειά του. Από εκεί, το AMPK μπορεί στη συνέχεια να εκτρέψει τη γλυκόζη πίσω στην παραγωγή ATP στα βοηθητικά Τ κύτταρα που έχουν πέσει κάτω από το όριο ATP.
Για τη νέα μελέτη, η καθηγητής Weyand και η ομάδα της συνέκριναν βοηθητικά Τ κύτταρα από 155 άτομα με RA και τον ίδιο αριθμό υγιών ανθρώπων. Επίσης τα συνέκρινε με κύτταρα από άτομα με άλλους τύπους αυτοάνοσων νόσων.
Διαπίστωσαν ότι τα βοηθητικά Τ κύτταρα από άτομα με RA, εκείνα που είχαν καλή υγεία και εκείνα με άλλες αυτοάνοσες ασθένειες είχαν όλα την ίδια ποσότητα AMPK.
Ωστόσο, η διαφορά ήταν ότι τα μόρια ΑΜΡΚ στα βοηθητικά Τ κύτταρα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας παρέμειναν ανενεργά και δεν εμφανίστηκαν στις επιφάνειες των λυσοσωμάτων.
Επίσης, τα μόρια AMPK σε αυτά τα δείγματα με RA δεν είχαν ένα ξεχωριστό χαρακτηριστικό που υπήρχε σε αυτά των υγιών και άλλων αυτοάνοσων δειγμάτων. Δεν είχαν μόρια μυριστικού οξέος στο πίσω μέρος τους.
Επισκευή του μηχανισμού
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα βοηθητικά Τ κύτταρα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας περιείχαν επίσης πολύ χαμηλότερα επίπεδα του ενζύμου NMT1. Αυτό το ένζυμο βοηθά στην προσκόλληση μυριστικού οξέος στα πίσω άκρα των πρωτεϊνών.
Σε περαιτέρω έρευνα, η ομάδα διαπίστωσε ότι το «ουρές» του μυριστικού οξέος βοηθά να καρφώσει το AMPK στην επιφάνεια των λυσοσωμάτων.
Όταν οι ερευνητές αύξησαν τα επίπεδα NMT1 στα ρευματοειδή βοηθητικά Τ κύτταρα, διαπίστωσαν ότι τα κύτταρα εκκρίνουν λιγότερα φλεγμονώδη μόρια.
Τελικά, η ομάδα ανακάλυψε ότι η πειραματική ένωση A769662 μπορεί να ενεργοποιήσει το AMPK ακόμα και όταν δεν είναι καρφωμένο στην επιφάνεια του λυσοσώματος.
Η ένωση «ανέστρεψε» τη φλεγμονώδη έξοδο των βοηθητικών Τ κυττάρων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας στο μοντέλο ποντικού. Μείωσε επίσης την τάση των βοηθητικών Τ κυττάρων να «διεισδύσουν και να βλάψουν τον ανθρώπινο αρθρικό ιστό στα ποντίκια».
«Γνωρίζουμε πώς αυτά τα ανοσοκύτταρα τροφοδοτούν την κακή συμπεριφορά τους. Και τώρα δείξαμε ότι μπορούμε να αντιστρέψουμε αυτήν τη συμπεριφορά και να κάνουμε αυτά τα κελιά να συμπεριφέρονται όπως θα έπρεπε. "
Καθηγητής Cornelia M. Weyand
