Η μεταφορά των εγκεφαλικών κυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε Αλτσχάιμερ, Πάρκινσον
Μετά τη μελέτη της διαδικασίας σε ποντίκια και μύγες, οι επιστήμονες προτείνουν ότι η αποτυχία μεταφοράς των μοριακών μηχανών που διαλύουν τις πρωτεΐνες στα κύτταρα θα μπορούσε να βρίσκεται στην καρδιά των νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως το Alzheimer και το Parkinson.
Η ικανότητα διαχωρισμού πρωτεϊνών που έχουν υποστεί βλάβη, λανθασμένου σχήματος ή πλεονάσματος στις απαιτήσεις είναι μια κρίσιμη λειτουργία στα ζωντανά κύτταρα. Αυτή η διαδικασία λαμβάνει χώρα σε συγκεκριμένες τοποθεσίες εντός του κελιού.
Μερικές από αυτές τις θέσεις μπορεί να απέχουν περισσότερο από 1 μέτρο από το κυτταρικό σώμα σε νευρώνες ή νευρικά κύτταρα επειδή βρίσκονται κατά μήκος των αξόνων τους, οι οποίες είναι μακρές λεπτές ίνες που τις συνδέουν με άλλους νευρώνες.
Τα κύτταρα χρησιμοποιούν πολύπλοκες μοριακές μηχανές που ονομάζονται πρωτεασώματα για να διασπάσουν τις πρωτεΐνες στις συγκεκριμένες θέσεις δραστηριότητάς τους.
Ένα από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νευροεκφυλιστικής νόσου είναι η συσσώρευση πρωτεϊνών που δεν κατάφεραν να διασπάσουν.
Παραδείγματα περιλαμβάνουν τη συσσώρευση βήτα-αμυλοειδούς στο Αλτσχάιμερ και την άλφα-συνουκλεΐνη στη νόσο του Πάρκινσον.
Καθώς συσσωρεύονται μη αποικοδομημένες πρωτεΐνες, κολλούν μεταξύ τους και άλλες ουσίες, φράζουν τα εγκεφαλικά κύτταρα και διαταράσσουν τη λειτουργία τους. Τα κύτταρα σταματούν τελικά να λειτουργούν και να πεθαίνουν.
Αποτυχία μεταφοράς
Η νέα έρευνα, που διεξήχθη από επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο Rockefeller στη Νέα Υόρκη, στηρίζει την ιδέα ότι η αποτυχία μεταφοράς πρωτεασοσωμάτων θα μπορούσε να είναι η αιτία της συσσώρευσης πρωτεϊνών που εμφανίζεται σε νευροεκφυλιστική ασθένεια.
Οι ερευνητές αναφέρουν τα ευρήματά τους σε δύο πρόσφατες εργασίες - μία σε Αναπτυξιακό κύτταρο και το άλλο στο PNAS.
«Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που βρήκε έναν μηχανισμό με τον οποίο τα πρωτεασώματα μετακινούνται σε νευρικά άκρα για να κάνουν τη δουλειά τους», λέει ο καθηγητής Hermann Steller, ο οποίος είναι ανώτερος συγγραφέας και στις δύο μελέτες.
«Όταν αυτός ο μηχανισμός διακόπτεται», προσθέτει, «υπάρχουν σοβαρές συνέπειες για τη λειτουργία και τη μακροχρόνια επιβίωση των νευρικών κυττάρων».
Στην πρώτη μελέτη, αυτός και οι συνάδελφοί του διερεύνησαν πρωτεασώματα σε μύγες φρούτων και ποντίκια. Εκεί, διαπίστωσαν ότι ο αναστολέας πρωτεασώματος πρωτεϊνών 31 (ΡΙ31) είναι απαραίτητος για τη μεταφορά πρωτεασωμάτων στους άξονες των νευρώνων.
Φαίνεται ότι το PI31 βοηθά τα πρωτεασώματα να ζευγαρώσουν με τους μοριακούς κινητήρες που τα μεταφέρουν, και προωθεί επίσης την κίνηση των κινητήρων. Χωρίς PI31, η μεταφορά πρωτεασώματος σταματά.
Ο χειρισμός γονιδίων ρίχνει περισσότερο φως
Στη δεύτερη μελέτη, οι ερευνητές διερεύνησαν το PI31 πιο διεξοδικά χειραγωγώντας το γονίδιο του.
Κατασκευάστηκαν ποντίκια με σιωπηλό ΡΙ31 γονίδια σε δύο τύπους εγκεφαλικών κυττάρων που έχουν μακρούς άξονες.
Με το γονίδιο απενεργοποιημένο, αυτά τα κύτταρα δεν μπορούσαν να παράγουν πρωτεΐνες ΡΙ31 και να μεταφέρουν πρωτεασώματα.
Οι επιστήμονες είδαν πώς αυτό οδήγησε σε συσσώρευση μη φυσιολογικών πρωτεϊνών στα άκρα των μακρών αξόνων, ή «των περιφερικών άκρων των νευρώνων».
Είδαν επίσης ότι οι νευρώνες με PI31 που έλειπαν φαινόταν περίεργος.
Τα «δομικά ελαττώματα» ήταν ιδιαίτερα αισθητά στους κλάδους των αξόνων και στις συνάψεις, οι οποίες σχηματίζουν τους συνδέσμους μεταξύ των νευρώνων.
«Συγκεκριμένα, αυτές οι διαρθρωτικές αλλαγές έγιναν σταδιακά πιο σοβαρές με την ηλικία», σχολιάζει ο καθηγητής Steller.
Εξηγεί ότι όταν παρατήρησαν τα ποντίκια με αυτά τα ελαττώματα, τους υπενθύμισε «τα σοβαρά συμπεριφορικά και ανατομικά ελαττώματα που παρατηρούμε σε κάποια ανθρώπινη νευρογενετική ασθένεια».
Δυνατότητα για νέες θεραπείες
Οι ερευνητές πιστεύουν ότι τα ευρήματά τους θα προσθέσουν στην αυξανόμενη γνώση σχετικά με το ρόλο του PI31 στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
Για παράδειγμα, υπάρχει ένας σοβαρός τύπος Πάρκινσον που χτυπά νωρίτερα στη ζωή από άλλους τύπους λόγω μιας μετάλλαξης στο ΠΑΡΚΟ15 γονίδιο.
Οι επιστήμονες το έχουν προτείνει επειδή ΠΑΡΚΟ15 αλληλεπιδρά με το PI31, η διακοπή του μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα του πρωτεασώματος.
Οι ερευνητές διερευνούν ήδη πώς να χρησιμοποιούν το PI31 και τα μόρια με τα οποία αλληλεπιδρά ως στόχοι φαρμάκων.
Ελπίζουν ότι θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπείες που παρεμβαίνουν νωρίς στη διαδικασία της νόσου, καθώς το PI31 είναι ενεργό κατά τον πρώιμο σχηματισμό νευρικών κυττάρων.
Ένας άλλος δρόμος που επιδιώκουν είναι πώς να σταματήσουν να μετακινούνται οι μεταφορές πρωτεασώματος.
Παρόλο που η νέα έρευνα επικεντρώνεται στους μηχανισμούς συσσώρευσης πρωτεϊνών, ο καθηγητής Steller δεν πιστεύει ότι είναι μια βασική αιτία, αλλά περισσότερο ένα σύμπτωμα για κάτι μεγαλύτερο που συμβαίνει.
«Η δουλειά μας δείχνει ότι ξεκινά πραγματικά με ένα τοπικό ελάττωμα στα πρωτεασώματα, με αποτέλεσμα την αποτυχία αποικοδόμησης πρωτεϊνών που είναι κρίσιμες για τη νευρική λειτουργία».
Καθ. Hermann Steller
