Γιατί ορισμένοι καρκίνοι του μαστού καθίστανται ανθεκτικοί στη θεραπεία;
Οι περισσότεροι καρκίνοι του μαστού είναι θετικοί στους υποδοχείς των οιστρογόνων, πράγμα που σημαίνει ότι τα σήματα που λαμβάνονται από τα οιστρογόνα, μια ορμόνη, προάγουν την ανάπτυξη των όγκων. Για να σταματήσει η εξάπλωση αυτών των καρκίνων, συνήθως συνταγογραφούνται αναστολείς οιστρογόνων. Αλλά τι συμβαίνει όταν οι όγκοι αναπτύσσουν αντοχή στη θεραπεία;
Μελέτες δείχνουν ότι «περίπου το 70 τοις εκατό» όλων των καρκίνων του μαστού είναι θετικοί στους υποδοχείς οιστρογόνων (ER-θετικοί).
Αυτοί οι τύποι καρκίνου αντιμετωπίζονται συνήθως με φάρμακα - όπως η ταμοξιφαίνη και το fulvestrant - που είτε μειώνουν τα επίπεδα της ορμόνης είτε αναστέλλουν τους υποδοχείς οιστρογόνων για να αποτρέψουν την εξάπλωση των όγκων. Αυτό είναι γνωστό ως ενδοκρινική θεραπεία.
Ωστόσο, περίπου το ένα τρίτο των ατόμων που υποβάλλονται σε θεραπεία με αυτά τα φάρμακα αναπτύσσουν αντίσταση σε αυτά, γεγονός που επηρεάζει αρνητικά τις πιθανότητες επιβίωσής τους. Οι μηχανισμοί που διέπουν την αντίσταση των όγκων στη θεραπεία δεν είναι καλά κατανοητοί και αποτελεί επί του παρόντος μεγάλη πρόκληση.
Πρόσφατα, ωστόσο, ειδικοί από το Ινστιτούτο Καρκίνου Dana-Farber στη Βοστώνη, MA, έχουν σημειώσει σημαντική πρόοδο στην αποκάλυψη του τι ακριβώς συμβαίνει στα σώματα των ανθρώπων στους οποίους δεν λειτουργεί η ενδοκρινική θεραπεία.
Ο Δρ Myles Brown - διευθυντής του Κέντρου Λειτουργικής Επιγενετικής Καρκίνου στο Ινστιτούτο - και οι συνάδελφοί του διερεύνησαν πώς ορισμένες γονιδιακές μεταλλάξεις καθιστούν τα καρκινικά κύτταρα πιο ανθεκτικά, διευκολύνοντας τη μετάσταση. Τα ευρήματά τους, ελπίζουν οι επιστήμονες, μπορεί τελικά να οδηγήσουν σε πιο αποτελεσματικές προσεγγίσεις για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά στις παραδοσιακές θεραπείες.
Τα αποτελέσματα της μελέτης της ομάδας δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Καρκινικό κύτταρο.
Οι μεταλλάξεις που εμποδίζουν τη θεραπεία
Σε μια προηγούμενη μελέτη, ο Δρ Rinath Jeselsohn - ο οποίος επίσης ηγήθηκε της νέας έρευνας - και η προηγούμενη ομάδα διαπίστωσαν ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου των υποδοχέων οιστρογόνων των καρκινικών κυττάρων ήταν σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνες για την αντίσταση του καρκίνου στη θεραπεία.
Με την ευκαιρία αυτή, οι επιστήμονες παρατήρησαν αυτές τις μεταλλάξεις στους μεταστατικούς όγκους των γυναικών που είχαν λάβει ενδοκρινική θεραπεία και δεν είχαν ανταποκριθεί σε αυτήν.
Μετά από αυτήν την ανακάλυψη, η Δρ Jeselsohn και οι συνεργάτες της ανέλυσαν αυτές τις μεταλλάξεις χρησιμοποιώντας εργαστηριακά μοντέλα καρκίνου του μαστού με θετικό ER, σημειώνοντας ότι υποστήριξαν την αντίσταση του καρκίνου στα φάρμακα tamoxifen και fulvestrant.
Η νέα μελέτη αποκάλυψε επιπλέον μηχανισμούς που οι ερευνητές δεν γνώριζαν προηγουμένως.
Εκτός από τη δυνατότητα των όγκων να προσαρμοστούν στην στέρηση οιστρογόνων, οι γενετικές μεταλλάξεις ήταν επίσης υπεύθυνες για την ενεργοποίηση γονιδίων που θα επέτρεπαν στους καρκινικούς όγκους να εξαπλωθούν ακόμη περισσότερο.
Τέτοιες μεταλλάξεις - οι οποίες επιτρέπουν στα γονίδια να αποκτούν εκπληκτικές και νέες λειτουργίες - αναφέρονται ως νεομορφικές μεταλλάξεις.
Ως εκ τούτου, το αποτέλεσμα των γενετικών μεταλλάξεων είναι διπλό, επιτρέποντας στον καρκίνο του όγκου να εκτελεί ταυτόχρονα δύο ξεχωριστές «γραμμές προσβολής».
«[Ε] αν και οι φαρμακευτικές θεραπείες επιλέγουν όγκους που μπορούν να αναπτυχθούν χωρίς οιστρογόνα», εξηγεί ο Δρ Μπράουν, «οι μεταλλάξεις παρέχουν επίσης μεταστατικό πλεονέκτημα στον όγκο».
Συνδυασμένη θεραπεία για ανθεκτικούς καρκίνους
Μόλις διαπίστωσαν τα αποτελέσματα των μεταλλάξεων στους όγκους του καρκίνου του μαστού, ο Δρ Μπράουν και οι συνεργάτες του στράφηκαν σε σύγχρονα εργαλεία επεξεργασίας γονιδίων - συγκεκριμένα, CRISPR-Cas9 - για να εντοπίσουν ακριβώς ποια γονίδια ήταν στον πυρήνα των αλλαγών που σχετίζονται με τους υποδοχείς οιστρογόνων.
Αυτό αποκάλυψε ότι ένα γονίδιο ειδικότερα, που ονομάζεται CDK7, μπορεί να προσφέρεται ως στόχος για νέες θεραπείες για τον καρκίνο. Αυτό το γονίδιο συνήθως κωδικοποιεί το ένζυμο που εξαρτάται από την κυκλίνη κινάση 7.
Ο Δρ Μπράουν και η ομάδα έδειξαν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τις δυνατότητες αυτού του γονιδίου ως στόχου, δεδομένου ότι η υπάρχουσα έρευνα έχει ήδη βρει τρόπους για να αποκλείσει την έκφραση του CDK7.
Ο Nathanael Gray, επίσης από το Ινστιτούτο Καρκίνου Dana-Farber, πειραματίστηκε με έναν αναστολέα για το CDK7 πριν από μερικά χρόνια. Αυτός ο πειραματικός αναστολέας ονομάζεται THZ1 και έδειξε δυναμικό ως βοήθημα για το φάρμακο fulvestrant.
Ο συνδυασμός του fulvestrant και του THZ1 ήταν αποτελεσματικός τόσο στις κυτταρικές καλλιέργειες του θετικού σε ER καρκίνου του μαστού όσο και σε ζωικά μοντέλα της νόσου, επιβραδύνοντας σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου.
Ο Δρ Μπράουν και οι συνάδελφοί του πιστεύουν ότι συνδυάζοντας δύο και δύο, όπως ήταν, μέσω των συνδυασμένων ευρημάτων όλων αυτών των μελετών που οδήγησε το Ινστιτούτο Καρκίνου Dana-Farber, οι ειδικοί μπορεί να είναι σε θέση να επινοήσουν αποτελεσματικές θεραπείες για καρκίνο του μαστού με θετικό ER. που δεν ανταποκρίνονται μόνο στην ενδοκρινική θεραπεία.
«Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη δυνατότητα αυτού του συνδυασμού ως θεραπευτικής στρατηγικής για την υπέρβαση της ενδοκρινικής αντοχής που προκαλείται από τα μεταλλαγμένα ER», προτείνουν οι ερευνητές.
Η Δρ Jeselsohn και οι συνάδελφοί της προσπαθούν επί του παρόντος να αναπτύξουν κατάλληλους αναστολείς CDK7 και «ελπίζουν να δοκιμάσουν αυτά τα φάρμακα και να αναπτύξουν μια κλινική δοκιμή για ασθενείς με θετικό σε ER μεταστατικό καρκίνο του μαστού».
