ALS: Πώς «τοξικές» πρωτεΐνες θα μπορούσαν να προστατεύσουν τους νευρώνες
Οι ερευνητές έχουν διερευνήσει τώρα τους μηχανισμούς μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται SOD1 και είναι γνωστό ότι παίζει ρόλο στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση και αποκάλυψαν κάποια εκπληκτικά ευρήματα.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι ενώ μικρά συσσωματώματα του SOD1 μπορούν να οδηγήσουν στη νευρολογική ασθένεια, είναι πιθανό τα μεγαλύτερα συσσωματώματα να βοηθήσουν πραγματικά στην προστασία των νευρώνων.
Κύριος συγγραφέας μελέτης Cheng Zhu, Ph.D. - από το Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας στο Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - και οι συνάδελφοί του ανέφεραν πρόσφατα τα αποτελέσματά τους στο Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών.
Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), επίσης γνωστή ως νόσος του Lou Gehrig, είναι μια νευροεκφυλιστική ασθένεια που εκτιμάται ότι επηρεάζει περίπου 14.000-15.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Στην ALS, οι κινητικοί νευρώνες - που είναι τα νευρικά κύτταρα που ελέγχουν την εθελοντική μυϊκή κίνηση - σταδιακά θα επιδεινωθούν. Καθώς η ασθένεια εξελίσσεται, τα συμπτώματα θα επιδεινωθούν και τα άτομα με την πάθηση τελικά χάνουν την ικανότητά τους να περπατούν, να μιλούν και να αναπνέουν.
Δεν υπάρχει θεραπεία για ALS και η πλειονότητα των ατόμων με την πάθηση πεθαίνουν ως αποτέλεσμα αναπνευστικής ανεπάρκειας. Αυτό συμβαίνει συχνότερα εντός 3-5 ετών από την έναρξη των συμπτωμάτων.
Η ακριβής αιτία της ALS παραμένει ασαφής, αλλά οι ερευνητές έχουν εντοπίσει μεταλλάξεις στο γονίδιο SOD1 ως πιθανό ένοχο.
Μελέτες έχουν δείξει ότι αυτές οι μεταλλάξεις οδηγούν στην παραγωγή τοξικών πρωτεϊνών SOD1 και ότι σχηματίζουν ινώδη συσσωματώματα που μπορούν να καταστρέψουν τους κινητικούς νευρώνες.
Τριμερή, ινίδια και νευρώνες
Όπως εξηγούν οι Zhu και συνεργάτες, υπάρχουν δύο τύποι ινωδών συσσωματωμάτων που σχηματίζονται από πρωτεΐνες SOD1: μικρά συσσωματώματα, τα οποία αποτελούνται από λίγες μόνο πρωτεΐνες SOD1. και μεγαλύτερα συσσωματώματα, ή ινίδια, τα οποία περιλαμβάνουν αρκετές πρωτεΐνες SOD1.
Σε μια προηγούμενη μελέτη, η ομάδα διαπίστωσε ότι τα ινώδη συσσωματώματα που αποτελούνται από μόλις τρεις πρωτεΐνες SOD1 - που αναφέρονται ως "τριμερή" - μπορούν να καταστρέψουν τα κινητικά κύτταρα που μοιάζουν με νευρώνες. Ωστόσο, τα στοιχεία για την τοξικότητα των μεγαλύτερων ινιδίων ήταν αραιά, με πολλές μελέτες να μην δείχνουν ότι προκαλούν βλάβη στους νευρώνες.
Επιπλέον, η ομάδα σημειώνει ότι φάρμακα που αναπτύχθηκαν για να καθαρίσουν μεγαλύτερα ινώδη συσσωματώματα από κινητικούς νευρώνες δεν έχουν δείξει επιτυχία σε κλινικές δοκιμές.
Αυτό θέτει το ερώτημα: είναι μεγαλύτερα ινώδη αδρανή Πραγματικά αιτία νευρωνικού θανάτου; Για να το μάθουν, ο Zhu και οι συνεργάτες του ξεκίνησαν να συγκρίνουν τις επιδράσεις των τριμερών και των μεγαλύτερων ινιδίων στους νευρώνες - αλλά αυτό δεν ήταν χωρίς τις δυσκολίες του.
«Μια πρόκληση», σημειώνει ο Zhu, «είναι ότι οι μικρότερες κατασκευές, όπως τα trimers, τείνουν να υπάρχουν μόνο προσωρινά στο δρόμο για τη διαμόρφωση μεγαλύτερων κατασκευών».
«Αλλά καταφέραμε να βρούμε μια μετάλλαξη SOD1», προσθέτει, «που σταθεροποιεί τη δομή του τριμερούς και μια άλλη μετάλλαξη που προωθεί τη δημιουργία των μεγαλύτερων ινιδίων σε βάρος μικρότερων δομών».
«Έτσι, καταφέραμε να διαχωρίσουμε τα αποτελέσματα αυτών των δύο ειδών της πρωτεΐνης».
Τα μεγαλύτερα ινίδια προστατεύουν, όχι καταστρέφουν
Στη μελέτη τους, οι ερευνητές αξιολόγησαν τις επιδράσεις των μεταλλαγμένων πρωτεϊνών SOD1 στα κύτταρα που μιμούσαν τους κινητικούς νευρώνες που καταστρέφονται σε άτομα με ALS.
Σε σύγκριση με τα κινητικά κύτταρα που μοιάζουν με νευρώνες που είχαν φυσιολογικές πρωτεΐνες SOD1, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες SOD1 που σχηματίζουν κυρίως τριμερή σκότωσαν κύτταρα που μοιάζουν με κινητικούς νευρώνες.
«Κοιτάζοντας διάφορα μεταλλάγματα SOD1, παρατηρήσαμε ότι ο βαθμός τοξικότητας συσχετίστηκε με την έκταση του σχηματισμού τριμερούς», λέει ο Zhu.
Ωστόσο, ανακάλυψαν ότι όταν το μεταλλαγμένο SOD1 παρήγαγε πρωτεΐνες σχηματίστηκαν μεγαλύτερα ινίδια που καταστέλλουν τα τριμερή, η λειτουργία κυττάρων που μοιάζουν με κινητικούς νευρώνες ήταν συγκρίσιμη με τα κύτταρα με κανονικό SOD1. Αυτό υποδηλώνει ότι τα μεγαλύτερα ινίδια προστατεύουν τους νευρώνες και όχι τους καταστρέφουν.
Σύμφωνα με τους ερευνητές, αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η προώθηση του σχηματισμού ινιδίων στον εγκέφαλο μπορεί να είναι μια πιθανή θεραπεία για ALS που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο SOD1.
Και τα πιθανά οφέλη μπορεί να μην περιορίζονται στο ALS. μια σειρά από νευροεκφυλιστικές ασθένειες - συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Πάρκινσον και της νόσου του Αλτσχάιμερ - οφείλονται σε συσσωματώματα τύπου ινιδίου.
«Αν και το ALS που σχετίζεται με το SOD1 αντιπροσωπεύει ένα μικρό κλάσμα όλων των περιπτώσεων ALS, η αποκάλυψη της προέλευσης της νευροτοξικότητας στη συσσωμάτωση του SOD1 μπορεί να ρίξει φως στις υποκείμενες αιτίες μιας ολόκληρης κατηγορίας νευροεκφυλιστικών ασθενειών.»
Ανώτερος συγγραφέας Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Οι ερευνητές σχεδιάζουν τώρα να μάθουν περισσότερα για το πώς οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες SOD1 παράγουν τριμερή και αναγνωρίζουν φάρμακα που μπορούν να εμποδίσουν το σχηματισμό τους.
