Καρκίνος: Βρέθηκε νέος στόχος για ανθεκτικούς στα φάρμακα όγκους
Η ραπαμυκίνη και τα φάρμακα που δρουν σαν αυτό έχουν περιορισμένη επίδραση σε πολλούς καρκίνους, επειδή οι όγκοι τους είναι ανθεκτικοί σε αυτούς. Τώρα, η ανακάλυψη ενός μηχανισμού ανάπτυξης κυττάρων θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέα φάρμακα που ξεπερνούν αυτήν την αντίσταση σε ορισμένους καρκίνους.
Ο μηχανισμός περιλαμβάνει ένα προηγουμένως άγνωστο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που ονομάζεται στόχος θηλαστικών του συμπλέγματος ραπαμυκίνης 3 (mTORC3).
Επιστήμονες στο St. Jude Children’s Research Hospital στο Memphis, TN, το συνάντησαν κατά τύχη όταν έκαναν ένα πείραμα.
Η μελέτη τους είναι το αντικείμενο μιας εργασίας που εμφανίζεται τώρα στο περιοδικό Επιστήμη προχωρά.
"Αυτό το νέο συγκρότημα", εξηγεί ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Gerard C. Grosveld, ο οποίος είναι ο πρόεδρος του τμήματος γενετικής στο νοσοκομείο, "δεν έχει βρεθεί στην οθόνη ραντάρ κανενός, παρόλο που τα σύμπλοκα mTOR έχουν μελετηθεί τα τελευταία 25 χρόνια."
Αυτός και η ομάδα του περιγράφουν το εύρημα ως «μετατόπιση παραδείγματος» στην κατανόησή μας για έναν σημαντικό μηχανισμό ανάπτυξης κυττάρων και δηλώνουν ότι προσφέρει έναν «νέο στόχο για αντικαρκινική ανάπτυξη ναρκωτικών».
Ρυθμιστής ανάπτυξης κυττάρων
Ο ενζυμικός θηλαστικός (ή μηχανιστικός) στόχος της ραπαμυκίνης (mTOR) παίζει βασικό ρόλο στον έλεγχο κρίσιμων κυτταρικών διεργασιών. ρυθμίζει την ανάπτυξη και τη διατηρεί σε κατάσταση ισορροπίας.
Η μη φυσιολογική ενεργοποίηση του mTOR εμφανίζεται ως παράγοντας σε έναν «αυξανόμενο αριθμό» ασθενειών. καθώς και ο καρκίνος, αυτά περιλαμβάνουν νευροεκφυλισμό, διαβήτη τύπου 2 και παχυσαρκία.
Στον καρκίνο, η ανώμαλη ενεργοποίηση mTOR προάγει την ανάπτυξη όγκων. Η ραπαμυκίνη, καθώς και φάρμακα που δρουν σαν αυτή - γνωστά ως ραπαλόγοι - έχουν σχεδιαστεί για να το σταματήσουν εμποδίζοντας το mTOR.
Ωστόσο, τα περισσότερα ραπαλόλογα έχουν περιορισμένη επίδραση στον καρκίνο επειδή τα καρκινικά κύτταρα είναι ανθεκτικά σε αυτά.
Οι επιστήμονες είχαν ήδη αποκαλύψει ότι το mTOR άσκησε την ευρεία επιρροή του από δύο μεγάλα πρωτεϊνικά σύμπλοκα: mTORC1 και mTORC2.
Ο Γκρόσβελντ και η ομάδα του, ωστόσο, πρόσφατα βρήκαν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι μπορεί να υπάρχει ένα τρίτο σύμπλεγμα πρωτεΐνης mTOR και ότι μια πρωτεΐνη παράγοντα μεταγραφής που ονομάζεται ETV7 το συγκρότησε.
Το πείραμα που το πρότεινε αυτό αποκάλυψε επίσης ότι το υπερδραστικό ETV7 συνδέθηκε με το υπερδραστικό mTOR.
Το ETV7 συναρμολογεί το mTORC3
Ψάχνοντας μέσω αρκετών πηγών δεδομένων γονιδιωματικού καρκίνου, οι ερευνητές αποκάλυψαν ότι το ETV7 υπερέκφρασε υπερβολικά σε μεγάλο ποσοστό περιπτώσεων σε διάφορους τύπους καρκίνου.
Η ομάδα διαπίστωσε υπερέκφραση του ETV7, για παράδειγμα, σε οξεία μυελοειδής λευχαιμία, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, «παιδιατρικούς συμπαγείς όγκους», έναν τύπο παιδιατρικού όγκου εγκεφάλου που ονομάζεται μεσοβλοβλάστωμα και καρκίνο του ήπατος.
Μετά από αυτό, πραγματοποίησαν δοκιμές κυτταρικής καλλιέργειας και διαπίστωσαν ότι το ETV7 προκάλεσε το mTOR να γίνει υπερβολικά δραστικό και ότι αυτό επιτάχυνε την ανάπτυξη των κυττάρων.
Οι επιστήμονες εκπλήχθηκαν, ωστόσο, από το γεγονός ότι το ETV7 δεν φαίνεται να το κάνει αυτό ως μέρος των πρωτεϊνικών συμπλοκών mTORC1 ή mTORC2.
Τελικά, μετά από ένα άλλο σύνολο πειραμάτων, διαπίστωσαν ότι το ETV7 ενορχήστρωσε τη συναρμολόγηση ενός ξεχωριστού πρωτεϊνικού συμπλόκου mTOR στο οποίο του έδωσαν το όνομα mTORC3.
Αφαίρεση αντοχής στη ραπαμυκίνη
Αυτά τα πειράματα επιβεβαίωσαν ότι ούτε το mTORC1 ούτε το mTORC2 περιείχαν ETV7 και έδειξαν ότι το mTORC3 ήταν εντελώς ανθεκτικό στη ραπαμυκίνη.
Οι επιστήμονες έδειξαν τότε ότι η διαγραφή του ETV7 σε καρκινικά κύτταρα που ήταν ανθεκτικά στη ραπαμυκίνη τα κατέστησε ευάλωτα στο φάρμακο.
Ένα τελευταίο σύνολο δοκιμών σε ποντίκια γενετικά σχεδιασμένα για την ανάπτυξη όγκων στους μύες τους έδειξαν ότι η παραγωγή mTORC3 έκανε τους όγκους πιο επιθετικούς και επιτάχυνε την ανάπτυξή τους.
Οι ερευνητές σχεδιάζουν τώρα να βρουν φάρμακα που μπλοκάρουν το mTORC3 στοχεύοντας το ETV7. Υποστηρίζουν ότι ο συνδυασμός ενός τέτοιου φαρμάκου με εκείνους που στοχεύουν το mTORC1 και το mTORC2 θα μπορούσε να κάνει πολλούς καρκίνους ευάλωτους σε ραπαλόγους που διαφορετικά είναι ανθεκτικοί σε αυτούς.
«Έχουμε αναπτύξει σταθερά δεδομένα για την ύπαρξη του mTORC3, και τώρα, επιδιώκουμε να απομονώσουμε και να προσδιορίσουμε τα συστατικά του συγκροτήματος.»
Gerard C. Grosveld
