Πώς προωθεί το «κακό δίδυμο» μιας πρωτεΐνης την ανάπτυξη του καρκίνου;
Η πρωτεΐνη p53 παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη του σχηματισμού και της εξάπλωσης του καρκίνου, αλλά μια μεταλλαγμένη εκδοχή του αναιρεί εύκολα όλη την καλή δουλειά του. Μια νέα μελέτη διερευνά πώς συμβαίνει αυτό και εξετάζει τις κλινικές επιπτώσεις αυτής της αλληλεπίδρασης.
ο σελ. 53 Το γονίδιο προάγει την έκφραση της πρωτεΐνης ρ53, η οποία βοηθά στη διατήρηση της κυτταρικής υγείας και έχει προστατευτικό ρόλο έναντι του σχηματισμού καρκίνου.
Ωστόσο, οι ερευνητές έχουν βρει ότι πολλές μορφές καρκίνου του ανθρώπου παρουσιάζουν μεταλλάξεις της πρωτεΐνης p53.
Πρόσφατα, ειδικοί από το Ινστιτούτο Ιατρικής Έρευνας Walter και Eliza Hall στη Μελβούρνη και το Πανεπιστήμιο της Μελβούρνης, και οι δύο στην Αυστραλία, μελετούν το ρόλο του μεταλλαγμένου p53 στην ανάπτυξη καρκίνου.
Ο Δρ Brandon Aubrey, ο καθηγητής Andreas Strasser, ο Δρ Gemma Kelly, ο καθηγητής Gordon Smyth και ο Δρ Yunshun Chen ηγήθηκαν αυτής της σύνθετης μελέτης, τα ευρήματα της οποίας εμφανίζονται τώρα στο περιοδικό Γονίδια και ανάπτυξη.
«[Η πρωτεΐνη] p53 παίζει κρίσιμο ρόλο σε πολλές οδούς που αποτρέπουν τον καρκίνο, όπως η επισκευή του DNA ή η θανάτωση κυττάρων εάν έχουν ανεπανόρθωτη βλάβη στο DNA», εξηγεί ο Δρ Kelly.
«Τα γενετικά ελαττώματα στο p53 εντοπίζονται στους μισούς καρκίνους του ανθρώπου, αλλά ακριβώς πώς αυτές οι αλλαγές διαταράσσουν τη λειτουργία του p53 υπήρξε εδώ και καιρό ένα μυστήριο», προσθέτει.
«Οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες είναι πονηρές»
Οι υγιείς πρωτεΐνες p53 προστατεύουν το σώμα από τον καρκίνο είτε προστατεύοντας την υγεία των κυττάρων και επισκευάζοντας τυχόν βλάβες στο DNA που θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη καρκίνου ή απλώς καταστρέφοντας τα κύτταρα που είναι πέρα από την επισκευή.
Κανονικά, σημειώνει ο Δρ Kelly, κάθε κελί φέρει δύο αντίγραφα του σελ. 53 γονίδιο. Μερικές φορές, ωστόσο, ένα από αυτά τα αντίγραφα μπορεί να μεταλλαχθεί, οδηγώντας στην παραγωγή μη φυσιολογικών πρωτεϊνών ρ53.
«Νωρίς κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του καρκίνου, ένα αντίγραφο του γονιδίου μπορεί να υποστεί μια ξαφνική και μόνιμη αλλαγή μέσω μετάλλαξης, ενώ το άλλο αντίγραφο του γονιδίου παραμένει φυσιολογικό. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το κύτταρο να κάνει ένα μείγμα φυσιολογικών και μεταλλαγμένων εκδόσεων της πρωτεΐνης p53 », εξηγεί ο ερευνητής.
Στη μελέτη τους, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη p53 εμποδίζει την προστατευτική δραστηριότητα της κανονικής πρωτεΐνης p53.
«Διαπιστώσαμε ότι η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη p53 μπορεί να δεσμευτεί και να« αντιμετωπίσει »την κανονική πρωτεΐνη p53, εμποδίζοντας την από την εκτέλεση προστατευτικών ρόλων όπως η επιδιόρθωση του DNA», λέει ο Δρ Kelly. "[Αυτό] κάνει το κύτταρο πιο πιθανό να υποστεί περαιτέρω γενετικές αλλαγές που επιταχύνουν την ανάπτυξη όγκων."
Ωστόσο, ολόκληρη η εικόνα είναι πολύ πιο περίπλοκη. Το μεταλλαγμένο p53, αποδεικνύεται, δεν εμποδίζει το κανονικό p53 να εκτελεί όλη την κανονική του δραστηριότητα. Αντίθετα, το «κακό δίδυμο» αποκλείει μόνο συγκεκριμένες οδούς, έτσι ώστε το κανονικό p53 να μην είναι πλέον σε θέση να υπερασπιστεί την κυτταρική υγεία, αλλά μπορεί να «τροφοδοτήσει» καρκινικούς όγκους μόλις εμφανιστούν.
«Οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες είναι πονηρές: ενώ σταματούν το p53 από την ενεργοποίηση οδών που προστατεύουν από τον καρκίνο, εξακολουθούν να επιτρέπουν στο p53 να ενεργοποιεί μονοπάτια που προάγουν την ανάπτυξη όγκων. Ο ρόλος του p53 στον καρκίνο είναι σαφώς πιο περίπλοκος από ό, τι περιμέναμε. "
Δρ Gemma Kelly
Δεν είναι σαφές πώς λειτουργεί το p53 στους όγκους
«Οι επιστήμονες συζητούν για το πώς το μεταλλαγμένο ρ53 συμβάλλει στην ανάπτυξη καρκίνου εδώ και δεκαετίες», σημειώνει ο καθηγητής Strasser. «Ένα στρατόπεδο υποστηρίζει ότι το μεταλλαγμένο p53 δρα« αντιμετωπίζοντας »τη φυσιολογική πρωτεΐνη και αποκλείοντας τους φυσικούς προστατευτικούς ρόλους του. Το άλλο στρατόπεδο υποστηρίζει ότι το μεταλλαγμένο p53 πηγαίνει «αδίστακτος» και εκτελεί νέους ρόλους που προάγουν την ανάπτυξη όγκων », λέει.
Τα ευρήματα της μελέτης φέρνουν τώρα την επιστημονική κοινότητα πολύ πιο κοντά στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το μεταλλαγμένο p53 υποστηρίζει την ανάπτυξη του καρκίνου δείχνοντας ότι ο βασικός παράγοντας είναι η αλληλεπίδρασή του με το προστατευτικό «διπλό».
«Η δουλειά μας», προσθέτει ο καθηγητής Strasser, «δείχνει ξεκάθαρα ότι κατά την ανάπτυξη του καρκίνου, η« αντιμετώπιση »του φυσιολογικού p53 είναι πιο σημαντική. Αυτό απενεργοποιεί επιλεκτικά ορισμένες αλλά όχι όλες τις κανονικές λειτουργίες του p53. "
Ωστόσο, οι ερευνητές παραδέχονται ότι θα πρέπει να πραγματοποιήσουν περαιτέρω μελέτες για να κατανοήσουν πώς λειτουργεί το p53 σε ήδη καθιερωμένους καρκινικούς όγκους, καθώς αυτό θα έχει σημαντικό αντίκτυπο στην ανάπτυξη καλύτερων θεραπειών στο μέλλον.
«Οι καθιερωμένοι όγκοι έχουν συχνά χάσει το κανονικό αντίγραφο του σελ. 53 γονίδιο και παράγει μόνο μεταλλαγμένη πρωτεΐνη p53 », εξηγεί ο Δρ Kelly.
«Εάν το μεταλλαγμένο p53 δρα αντιμετωπίζοντας το κανονικό p53, τότε μπορεί να μην παίζει πλέον ρόλο σε καθιερωμένους όγκους όπου δεν παράγεται φυσιολογικό p53», υποθέτει, σημειώνοντας, «Αυτό θα σήμαινε ότι φάρμακα που μπλοκάρουν το μεταλλαγμένο p53 δεν θα έχουν κανένα κλινικό όφελος. "
«Αντίθετα», λέει, «εάν το μεταλλαγμένο p53 έχει νέες, προαγωγικές για τον καρκίνο δικές του δραστηριότητες σε καθιερωμένους όγκους, τότε ένα φάρμακο που αποκλείει συγκεκριμένα το μεταλλαγμένο p53 θα μπορούσε να είναι ευεργετικό για τη θεραπεία χιλιάδων ασθενών.
