Οστεοπόρωση: Νέα εργαλεία βοηθούν στον εντοπισμό πιθανών γονιδίων κινδύνου
Ένας συνδυασμός ισχυρών εργαλείων έχει βοηθήσει τους επιστήμονες να εντοπίσουν δύο νέα γονίδια που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην οστεοπόρωση μέσω της επίδρασής τους στην πυκνότητα των οστών. Το εύρημα θα μπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερες θεραπείες για την ασθένεια που αποδυναμώνει τα οστά.
Η μελέτη, από ερευνητές στο Παιδικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας (CHOP) στην Πενσυλβάνια, υπογραμμίζει τη σημασία της κατανόησης της τρισδιάστατης γεωγραφίας του γονιδιώματος στον εντοπισμό γονιδίων που προκαλούν ασθένειες.
Η ομάδα επισημαίνει ότι ο προσδιορισμός παραλλαγών DNA ή διαφορών πίσω από ασθένειες δεν είναι απαραίτητα αρκετός για τον εντοπισμό των γονιδίων που προκαλούν την ασθένεια. Οι παραλλαγές, για παράδειγμα, θα μπορούσαν να προκαλέσουν γονίδια σε άλλα μέρη του γονιδιώματος.
Σε ένα έγγραφο που εμφανίζεται τώρα στο περιοδικό Επικοινωνία φύσης, οι ερευνητές περιγράφουν πώς ανίχνευσαν την τρισδιάστατη γεωγραφία του DNA σε κύτταρα που σχηματίζουν οστά για να εντοπίσουν γονίδια που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την οστική πυκνότητα.
Υποστηρίζουν ότι οι μέθοδοι τους θα μπορούσαν επίσης να βοηθήσουν στη μελέτη άλλων γενετικών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένων των παιδιατρικών ασθενειών.
«Η γεωγραφία του γονιδιώματος δεν είναι γραμμική», λέει ο συν-ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Struan F. A. Grant Ph.D., ο οποίος είναι διευθυντής του Κέντρου Χωρικής και Λειτουργικής Γονιδιωματικής στο CHOP.
«Επειδή το DNA είναι διπλωμένο σε χρωμοσώματα», εξηγεί, «τμήματα του γονιδιώματος μπορεί να έρθουν σε φυσική επαφή, επιτρέποντας βασικές βιολογικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν τον τρόπο έκφρασης ενός γονιδίου. Γι 'αυτό μελετάμε την τρισδιάστατη δομή του γονιδιώματος. "
Η οστεοπόρωση και το γονιδίωμα
Η οστεοπόρωση είναι μια ασθένεια που εξασθενεί σταδιακά τα οστά και αυξάνει τον κίνδυνο κατάγματος, ειδικά στον καρπό, τη σπονδυλική στήλη και το ισχίο.
Ο ιστός των οστών είναι ζωντανός και προσθέτει διαρκώς νέο οστό και αφαιρεί το παλιό οστό. Στην παιδική ηλικία, η διαδικασία ευνοεί το σχηματισμό νέου ιστού, επιτρέποντας στα οστά να μεγαλώσουν και να γίνουν πιο δυνατά.
Ωστόσο, καθώς οι άνθρωποι γερνούν, ο σχηματισμός των οστών κορυφώνεται και στη συνέχεια υστερεί όλο και περισσότερο πίσω από την αφαίρεση των οστών, με αποτέλεσμα τα οστά να γίνονται σταδιακά λιγότερο πυκνά και ασθενέστερα.
Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) εκτιμούν ότι υπάρχουν περισσότερα από 53 εκατομμύρια άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες που έχουν ήδη οστεοπόρωση ή διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να την αναπτύξουν λόγω της χαμηλής οστικής πυκνότητας.
Οι επιστήμονες αποκάλυψαν το ανθρώπινο γονιδίωμα πριν από περισσότερα από 10 χρόνια. Έκτοτε, πολλές μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα (GWAS) έχουν εντοπίσει παραλλαγές ή δομικές αλληλουχίες στο DNA, οι οποίες είναι πιο συχνές σε άτομα με συγκεκριμένες ασθένειες.
Στο έγγραφο μελέτης τους, ο Δρ Grant και οι συνεργάτες του δηλώνουν ότι η οστεοπόρωση έχει «ένα βασικό γενετικό συστατικό».
Ωστόσο, συνεχίζουν να εξηγούν ότι ενώ το GWAS έχει αποκαλύψει παραλλαγές DNA που "σχετίζονται ισχυρά με την οστική πυκνότητα", αυτό δεν είναι το ίδιο με την εύρεση των γονιδίων που ελέγχουν πραγματικά τη διαδικασία σχηματισμού οστών.
3D «χαρτογράφηση παραλλαγής σε γονίδιο»
Έτσι, ο σκοπός της μελέτης τους ήταν να χρησιμοποιήσουν τοποθεσίες που προέρχονται από GWAS παραλλαγών οστικής πυκνότητας οστού σε μια υψηλής ανάλυσης, τρισδιάστατη άσκηση «χαρτογράφησης παραλλαγών σε γονίδιο» σε ανθρώπινους οστεοβλάστες, τα οποία είναι κύτταρα που δημιουργούν νέο οστό.
Αυτή η άσκηση περιελάμβανε την ανάλυση της τρισδιάστατης γεωγραφίας του σφιχτά διπλωμένου και συσκευασμένου DNA εντός των χρωμοσωμάτων. Χρησιμοποιώντας μια ειδική τεχνική «χωρικής γονιδιωματικής», η ομάδα μπόρεσε να χαρτογραφήσει τις «αλληλεπιδράσεις σε ολόκληρο το γονιδίωμα» μεταξύ των παραλλαγών οστικής πυκνότητας οστών που προέρχονται από το GWAS και του υπόλοιπου γονιδιώματος.
Κάνοντας αυτό, παρατήρησαν «συνεπείς επαφές» με πιθανά αιτιακά γονίδια από περίπου 17 τοις εκατό των 273 GWAS παραγόμενων οστών ορυκτής πυκνότητας που διερεύνησαν.
Αυτό οδήγησε στον εντοπισμό δύο νέων γονιδίων με πιθανό «αιτιολογικό ρόλο» στην οστεοπόρωση: ING3 και EPDR1. Η ομάδα επιβεβαίωσε τον ισχυρό ρόλο των γονιδίων αποδεικνύοντας ότι η σιγή τους σταματά τους οστεοβλάστες από το σχηματισμό νέου οστού.
Οι ερευνητές σημειώνουν ότι θα μπορούσαν να υπάρχουν περισσότερα «αιτιολογικά γονίδια» εκτός από αυτά. Ωστόσο, επισημαίνουν επίσης ότι η παραλλαγή με την οποία συνδέεται ING3 σχετίζεται έντονα με την πυκνότητα των οστών στον καρπό, η οποία είναι η πιο κοινή «θέση κατάγματος στα παιδιά».
Προτείνουν ότι περαιτέρω μελέτες σχετικά με τις βιολογικές οδούς που εμπλέκονται ING3 θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για την ενίσχυση των οστών και την πρόληψη του κατάγματος.
Αυτός και η ομάδα του συνεργάζονται ήδη με άλλες ομάδες στο CHOP και σε άλλα ιδρύματα για τη δημιουργία παραλλαγών-προς-γονίδιο «atlases» για άλλους τύπους κυττάρων. Αυτά θα πρέπει να αποδειχθούν πολύτιμα για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για πολλές ασθένειες, όπως «παιδιατρικοί καρκίνοι, διαβήτης και λύκος», λέει ο Δρ Grant.
«Έχουμε εντοπίσει δύο νέα γονίδια που επηρεάζουν τα κύτταρα που σχηματίζουν οστά και σχετίζονται με τα κατάγματα και την οστεοπόρωση. Επιπλέον, οι ερευνητικές μέθοδοι που χρησιμοποιήσαμε θα μπορούσαν να εφαρμοστούν ευρύτερα σε άλλες ασθένειες με γενετικό συστατικό. "
Struan F. A. Grant Ph.D.
