Πάρκινσον: Μπορεί αυτός ο «λείπει σύνδεσμος» να είναι αιτία;
Οι επιστήμονες έχουν πλέον εντοπίσει μια ελαττωματική κυτταρική διαδικασία που μπορεί να είναι κοινή σε διάφορες μορφές του Πάρκινσον και προτείνουν έναν μηχανισμό μέσω του οποίου μπορεί να οδηγήσει στην ασθένεια.
Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει μια ομάδα λιπιδίων ή λιπαρών μορίων που ονομάζονται κεραμίδια, τα οποία βρίσκονται στις κυτταρικές μεμβράνες και παίζουν σημαντικό ρόλο στη λειτουργία και τη δομή τους.
Ένα έγγραφο που δημοσιεύεται τώρα στο περιοδικό Μεταβολισμός κυττάρων περιγράφει πώς η ομάδα - στο Baylor College of Medicine στο Χιούστον, TX - έκανε την απροσδόκητη ανακάλυψη σε ένα μοντέλο μύγας φρούτων μιας ελαττωματικής κατάστασης γονιδίου με συμπτώματα που μοιάζουν με Parkinson.
Προηγούμενες μελέτες έχουν εντοπίσει γονίδια και κυτταρικά ελαττώματα που συνδέονται με τη νόσο του Πάρκινσον και άλλες εγκεφαλικές διαταραχές με παρόμοια συμπτώματα. Οι ερευνητές προτείνουν ότι τα κεραμίδια είναι ο «σύνδεσμος που λείπει» παρά τους συνδέει.
«Πολλά γονίδια», ισχυρίζεται ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, Hugo J. Bellen, καθηγητής μοριακής και ανθρώπινης γενετικής και νευροεπιστήμης στο Baylor College of Medicine, «έχουν συσχετιστεί με τη νόσο του Πάρκινσον ή ασθένειες που μοιάζουν με το Πάρκινσον. παρ 'όλα αυτά, υπάρχει ακόμη λίγη κατανόηση για το πώς αυτά τα γονίδια προκαλούν αυτές τις καταστάσεις. "
Η νόσος του Πάρκινσον και ο Πάρκινσον
Η νόσος του Πάρκινσον επηρεάζει την κίνηση και θα επιδεινωθεί με την πάροδο του χρόνου. Τα τυπικά συμπτώματά του περιλαμβάνουν τρόμο, μυϊκή δυσκαμψία και βραδύτητα. Μπορεί επίσης να έχει μη κινητικά συμπτώματα, όπως διαταραχή του ύπνου, κατάθλιψη, άγχος και κόπωση.
Υπάρχουν περίπου 10 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως με το Parkinson, με περίπου 1 εκατομμύριο να ζουν στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Ενώ η ασθένεια εμφανίζεται κυρίως μετά την ηλικία των 50 ετών, υπάρχει μια μορφή που ονομάζεται πρώιμη έναρξη του Πάρκινσον που αναπτύσσεται σε νεότερους ανθρώπους.
Η ασθένεια αναπτύσσεται λόγω της καταστροφής των νευρικών κυττάρων, ή των νευρώνων, σε ένα μέρος του εγκεφάλου που ελέγχει την κίνηση. Τα κύτταρα παράγουν μια χημική ουσία που ονομάζεται ντοπαμίνη που μεταφέρει μηνύματα μεταξύ του εγκεφάλου και του υπόλοιπου σώματος που είναι σημαντικά για τον έλεγχο της κίνησης.
Ο παρκινσονισμός είναι ένας γενικός όρος για καταστάσεις που προκαλούν συμπτώματα παρόμοια με αυτά του Πάρκινσον, ιδιαίτερα βραδύτητα κίνησης ή βραδυκινησία, που είναι το «καθοριστικό χαρακτηριστικό». Η νόσος του Πάρκινσον είναι η πιο κοινή αιτία του Πάρκινσον.
Φρούτα μύγας του Πάρκινσον
Η μελέτη ξεκίνησε με έρευνα για το ανθρώπινο γονίδιο PLA2GA6. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου είναι γνωστό ότι προκαλούν Πάρκινσον και άλλες διαταραχές που περιλαμβάνουν την απώλεια εγκεφαλικού ιστού.
Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι το γονίδιο περιέχει οδηγίες για την παραγωγή ενός ενζύμου που ονομάζεται φωσφολιπάση. Το ένζυμο δρα στα φωσφολιπίδια, μια ομάδα λιπών που είναι γνωστό ότι είναι σημαντικά συστατικά του νευρικού συστήματος, αλλά εκτός από αυτό, δεν είναι γνωστά πολλά γι 'αυτά.
Για να μελετήσει τις επιπτώσεις του PLA2GA6 Σε κύτταρα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο παρκινσονισμού μύγας φρούτων που δημιουργείται με τη σιωπή iPLA2-VIA, που είναι το ισοδύναμο μύγας του ανθρώπινου γονιδίου.
Οι μύγες που δεν είχαν το γονίδιο έζησαν το ένα τρίτο όσο οι κανονικές μύγες, και τα κύτταρα τους εμφάνισαν παρόμοια χαρακτηριστικά με τα ανθρώπινα κύτταρα PLA2G6 μεταλλάξεις.
Οι ερευνητές επιβεβαίωσαν επίσης, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, ότι οι νεανικές μεταλλαγμένες μύγες ήταν υγιείς αλλά σταδιακά ανέπτυξαν νευροεκφυλισμό καθώς γερνούσαν.
Ανεπάρκειες του νευρικού συστήματος
Διαπίστωσαν επίσης ότι η έλλειψη του γονιδίου είχε δύο άλλες επιδράσεις στις μύγες: χρειάστηκαν περισσότερο χρόνο για να ανακάμψουν από φυσικές επιπτώσεις και έδειξαν επίσης προοδευτικά προβλήματα με την οπτική απόκριση. Και οι δύο επιδράσεις πρότειναν ανεπάρκειες του νευρικού συστήματος.
Όταν εξέτασαν τους νευρώνες στα μάτια των μεταλλαγμένων μυγών με ηλεκτρονικά μικροσκόπια, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι οι μεμβράνες τους περιείχαν μη φυσιολογικά «εγκλείσματα» ή σβώλους, που δεν υπήρχαν στις κανονικές μύγες.
Βρήκαν επίσης πολλές άλλες ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένων των μιτοχονδρίων με κακή μορφή και ασυνήθιστα μεγάλων λυσοσωμάτων. Τα μιτοχόνδρια είναι διαμερίσματα εντός των κυττάρων που παράγουν ενέργεια για το κύτταρο. Οι ανωμαλίες στα μιτοχόνδρια εντοπίζονται συχνά στη νόσο του Πάρκινσον.
Τα λυσοσώματα είναι ένας άλλος τύπος διαμερίσματος μέσα στα κύτταρα που λειτουργούν ως κέντρα ανακύκλωσης για φθαρμένα κυτταρικά υλικά, συμπεριλαμβανομένων των μεμβρανών.
Όταν εξετάζουμε όλα αυτά τα αποτελέσματα μαζί, δείχνουν «ότι το iPLA2-VIA Το γονίδιο είναι σημαντικό για τη διατήρηση της σωστής δομής και σχήματος της μεμβράνης », σημειώνει ο καθηγητής Bellen.
Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι επειδή το iPLA2-VIA Το γονίδιο παρέχει οδηγίες για την παραγωγή του ενζύμου που δρα στα φωσφολιπίδια, θα βρίσκουν προβλήματα με τα φωσφολιπίδια στις μύγες χωρίς το γονίδιο. Αυτό θα εξηγούσε τότε τα αποτελέσματα.
Ο ρόλος των ceramides
Ωστόσο, προς έκπληξή τους, οι ερευνητές δεν βρήκαν αυτό που περίμεναν. Τα φωσφολιπίδια στις μεταλλαγμένες μύγες συμπεριφέρθηκαν κανονικά.
Έτσι, έστρεψαν την προσοχή τους σε άλλα λιπίδια, και αυτό είναι όταν παρατήρησαν ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα κεραμιδίων στα αρχεία που δεν είχαν iPLA2-VIA γονίδιο.
Έπειτα έδωσαν μερικά από τα μεταλλαγμένα μύγες φάρμακα που εμποδίζουν την παραγωγή κεραμιδίου. Η ομάδα διαπίστωσε ότι, σε σύγκριση με τις μεταλλαγμένες μύγες που δεν είχαν υποστεί αγωγή, οι μεταλλαγμένες μύγες δεν είχαν μόνο χαμηλότερα επίπεδα κεραμιδίων στα κύτταρα τους, αλλά έδειξαν επίσης μειωμένα συμπτώματα νευροεκφυλισμού και αρκετές άλλες ανεπάρκειες του νευρικού συστήματος. Τα κύτταρα τους είχαν επίσης λιγότερες ανωμαλίες στα λυσοσώματά τους.
Περαιτέρω έρευνα αποκάλυψε ότι το πρόβλημα έγκειται στην ανάκτηση και την ανακύκλωση λιπιδίων σε κεραμίδια. Ένα άλλο συστατικό κυττάρου που ονομάζεται retromer βρίσκει και εξάγει τα λιπίδια πριν εισέλθουν σε λυσοσώματα για ανακύκλωση και τα στέλνει στις μεμβράνες. Εάν τα λιπίδια δεν εξάγονται, καταλήγουν να ανακυκλώνονται για να παράγουν περισσότερη κεραμίδη.
Εάν το retromer δεν λειτουργεί σωστά, τα επίπεδα των κεραμιδίων θα αυξηθούν, προκαλώντας δυσκαμψία των κυτταρικών μεμβρανών. Αυτό δημιουργεί έναν φαύλο κύκλο που απενεργοποιεί περαιτέρω το retromer, προκαλώντας περαιτέρω αύξηση των επιπέδων ceramide. Τελικά, αυτό προκαλεί νευροεκφυλισμό.
Άλλοι σύνδεσμοι και άλφα-συνουκλεΐνη
Σε ένα άλλο μέρος της μελέτης, η ομάδα επιβεβαίωσε ότι οι μεταλλαγμένες μύγες είχαν χαμηλότερα επίπεδα πρωτεϊνών ρετρομερών που ονομάζονται VPS35 και VPS26. Σε κανονικές μύγες, αυτές προσκολλώνται στην πρωτεΐνη iPLA2-VIA και βοηθούν στη σταθεροποίηση της λειτουργίας του retromer.
Περαιτέρω δοκιμές έδειξαν ότι η βελτίωση της λειτουργίας του retromer οδήγησε σε μειώσεις των ελαττωμάτων που παρατηρήθηκαν στις μεταλλαγμένες μύγες φρούτων που δεν είχαν iPLA2-VIA γονίδιο. «Είναι ενδιαφέρον», σημειώνει ο καθηγητής Bellen, «μεταλλάξεις στο Vps35 γονίδιο προκαλεί επίσης τη νόσο του Πάρκινσον. "
Οι ερευνητές επανέλαβαν τα ευρήματα χρησιμοποιώντας εργαστηριακά κύτταρα ζωικού εγκεφάλου. Διαπίστωσαν επίσης ότι τα υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης που βρίσκονται συχνά στον εγκέφαλο στη νόσο του Parkinson, που ονομάζεται άλφα-συνουκλεΐνη, προκαλούν επίσης δυσλειτουργία του retromer, μεγάλα λυσοσώματα και αυξήσεις στα επίπεδα κεραμιδίου.
Οι ερευνητές προτείνουν ότι τα ευρήματά τους αποκαλύπτουν μια νέα σχέση μεταξύ προηγουμένως μη συνδεδεμένων χαρακτηριστικών της νόσου του Πάρκινσον.
«Πιστεύουμε ότι η δουλειά μας είναι σημαντική γιατί δείχνει έναν πιθανό μηχανισμό που οδηγεί στον Πάρκινσον και ίσως τη νόσο του Πάρκινσον».
Καθηγητής Hugo J. Bellen
