Οι επιστήμονες ανακαλύπτουν δυνατότητες αντιγήρανσης στα παλιά φάρμακα
Κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη για να ελεγχθεί εάν η ραπαμυκίνη, ένα φάρμακο που έχει χρησιμοποιηθεί ως κατασταλτικό του ανοσοποιητικού για δεκαετίες, θα μπορούσε επίσης να θεραπεύσει τον καρκίνο και τον νευροεκφυλισμό. Οι επιστήμονες ενδιαφέρονται επίσης να εξερευνήσουν τις αντιγηραντικές του ιδιότητες.
Η ραπαμυκίνη παίρνει το όνομά της από τον Rapa Nui, τον εγγενή όρο για το νησί του Πάσχα. Στη δεκαετία του 1960, οι επιστήμονες πήγαν στο νησί αναζητώντας νέα αντιμικροβιακά. Διαπίστωσαν ότι το έδαφος του νησιού φιλοξενεί βακτήρια που περιέχουν «μια ένωση με αξιοσημείωτες αντιμυκητιασικές, ανοσοκατασταλτικές και αντικαρκινικές ιδιότητες».
Για πολλά χρόνια, οι επιστήμονες πίστευαν ότι η ραπαμυκίνη ασκεί το μεγαλύτερο μέρος της επίδρασής της εμποδίζοντας τον κατάλληλα ονομαζόμενο μηχανιστικό στόχο της ραπαμυκίνης (mTOR). Ωστόσο, υποψιάστηκαν επίσης ότι το φάρμακο μπορεί να λειτουργήσει περισσότερο από αυτό το μονοπάτι σηματοδότησης κυττάρων.
Τώρα, αποκαλύπτοντας έναν δεύτερο στόχο κυττάρων για τη ραπαμυκίνη, μια πρόσφατη μελέτη προσφέρει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τις δυνατότητες του φαρμάκου ως νευροπροστατευτικός παράγοντας κατά της γήρανσης.
Ο δεύτερος στόχος είναι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται παροδική υποδοχέας βλεννολιπίνη 1 (TRPML1). Η στόχευση TRPML1 φαίνεται να προωθεί μια διαδικασία ανακύκλωσης που σταματά τα κύτταρα να φράζουν με απορρίμματα και ελαττωματικές πρωτεΐνες.
Η συσσώρευση ελαττωματικών πρωτεϊνών στα κύτταρα είναι χαρακτηριστικό της γήρανσης. Είναι επίσης ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των νόσων του Αλτσχάιμερ, του Πάρκινσον και άλλων νευροεκφυλιστικών ασθενειών.
Η μελέτη είναι έργο ερευνητών στο Πανεπιστήμιο του Michigan στο Ann Arbor και στο Τεχνολογικό Πανεπιστήμιο Zhejiang στην Κίνα. Αναφέρουν τα ευρήματά τους πρόσφατα Βιολογία PLOS χαρτί.
Ο κύριος ερευνητής της μελέτης είναι ο Haoxing Xu, ο οποίος επιβλέπει εργαστήριο στο Τμήμα Μοριακής, Κυτταρικής και Αναπτυξιακής Βιολογίας, στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν.
«Ο προσδιορισμός ενός νέου στόχου της ραπαμυκίνης προσφέρει μια εικόνα για την ανάπτυξη της επόμενης γενιάς ραπαμυκίνης, η οποία θα έχει πιο συγκεκριμένη επίδραση στη νευροεκφυλιστική ασθένεια», λέει ο συν-επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Wei Chen, ο οποίος εργάζεται στο εργαστήριο του Xu.
Ραπαμυκίνη και αυτοφαγία
Από την ανακάλυψη της ραπαμυκίνης, οι διάφορες χρήσεις της ως ανοσοκατασταλτικού έχουν επεκταθεί από την πρόληψη της απόρριψης ανοσοποιητικών μοσχευμάτων οργάνων έως την επικάλυψη στεντ που στηρίζουν ανοιχτές στεφανιαίες αρτηρίες.
Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε επίσης αρκετά παράγωγα ραπαμυκίνης, ή «ραπαλόγους», για κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς τους στη στόχευση καρκινικών κυττάρων και στη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Επιπλέον, μελέτες σε θηλαστικά, μύγες και άλλους οργανισμούς έχουν δείξει ότι η ραπαμυκίνη μπορεί να επιμηκύνει τη διάρκεια ζωής.
Όταν η ραπαμυκίνη μπλοκάρει το mTOR, σταματά την ανάπτυξη των κυττάρων. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι προγραμματιστές ναρκωτικών ενδιαφέρονται για τις δυνατότητές του ως αντικαρκινικού παράγοντα, επειδή η ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων είναι το κύριο χαρακτηριστικό του καρκίνου.
Ωστόσο, ο αποκλεισμός του mTOR ενεργοποιεί επίσης την αυτοφαγία. Η αυτοφαγία είναι μια άλλη κυτταρική διαδικασία που καθαρίζει και ανακυκλώνει τα κατεστραμμένα κυτταρικά συστατικά και πρωτεΐνες που έχουν λάθος σχήμα και δεν λειτουργούν σωστά.
Η αυτοφαγία εξαρτάται από τα διαμερίσματα ανακύκλωσης κυττάρων που ονομάζονται λυσοσώματα για να διασπάσει τα απόβλητα σε μοριακά δομικά στοιχεία που μπορεί να χρησιμοποιήσει ξανά το κύτταρο.
«Η κύρια λειτουργία του λυσοσώματος είναι η διατήρηση της υγιούς κατάστασης του κυττάρου επειδή υποβαθμίζει τα επιβλαβή πράγματα μέσα στο κύτταρο», εξηγεί ο συν-επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Xiaoli Zhang, ο οποίος εργάζεται επίσης στο εργαστήριο του Xu.
«Κατά τη διάρκεια συνθηκών άγχους», προσθέτει, «η αυτοφαγία μπορεί να οδηγήσει σε […] κυτταρική επιβίωση υποβαθμίζοντας τα δυσλειτουργικά συστατικά και παρέχοντας τα δομικά στοιχεία των κυττάρων, όπως τα αμινοξέα και τα λιπίδια.»
TRPML1 και λυσοσώματα
Το TRPML1 είναι μια πρωτεΐνη που κάθεται στην επιφάνεια των λυσοσωμάτων και δρα ως δίαυλος για τα ιόντα ασβεστίου. Μεταφέρει σήματα που ελέγχουν τη λειτουργία των λυσοσωμάτων.
Η ομάδα χρησιμοποίησε έναν «σφιγκτήρα λυσοσωμάτων» για να διερευνήσει τον ρόλο του TRPML1. Αυτή η εξαιρετικά εξελιγμένη τεχνική επιτρέπει στους ερευνητές να παρακολουθούν τη λειτουργία του καναλιού. Η ομάδα χρησιμοποίησε καλλιέργειες θηλαστικών και ανθρώπινων κυττάρων στη μελέτη τους.
Χρησιμοποιώντας το σφιγκτήρα μπαλώματος, η ομάδα θα μπορούσε να δείξει ότι η ραπαμυκίνη ήταν σε θέση να ανοίξει το κανάλι TRPML1 στα λυσοσώματα των κυττάρων ανεξάρτητα από το mTOR. Δεν είχε σημασία αν το mTOR ήταν ενεργό ή ανενεργό. το αποτέλεσμα ήταν το ίδιο.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η ραπαμυκίνη δεν μπορούσε να προκαλέσει αυτοφαγία σε κύτταρα που δεν είχαν TRPML1. Αυτό έδειξε ότι η ραπαμυκίνη χρειάστηκε TRPML1 για την ενίσχυση της αυτοφαγίας.
Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι «η αναγνώριση του TRPML1 ως επιπρόσθετου στόχου [ραπαμυκίνη], ανεξάρτητα από το mTOR, μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη μηχανιστική κατανόηση των επιδράσεων της [ραπαμυκίνης] στην κυτταρική κάθαρση».
«Πιστεύουμε ότι το λυσοσωμικό TRPML1 μπορεί να συμβάλει σημαντικά στα νευροπροστατευτικά και αντιγηραντικά αποτελέσματα της ραπαμυκίνης», λέει ο Chen.
«Χωρίς αυτό το κανάλι, έχετε νευροεκφυλισμό. Εάν διεγείρετε το κανάλι, είναι αντι-νευροεκφυλισμός. "
Χάοξινγκ Χου
