Αλτσχάιμερ: Μπορεί η στόχευση αυτού του μηχανισμού να αντιστρέψει τη μείωση της μνήμης;
Μια νέα γενετική προσέγγιση που επιδιορθώνει τις σπασμένες συνδέσεις μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπείες που αποκαθιστούν την ικανότητα μνήμης στη νόσο του Alzheimer.
Η νέα προσέγγιση αντιστρέφει αλλαγές στην γονιδιακή έκφραση που τείνουν να εμφανίζονται στα μεταγενέστερα στάδια της νόσου.
Επιστήμονες στο Κρατικό Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης στο Buffalo έδειξαν πώς η μέθοδος μπόρεσε να αντιστρέψει τη μείωση της μνήμης του Αλτσχάιμερ σε ποντίκια.
Πολλή γενετική έρευνα για τις αιτίες της νόσου του Alzheimer επικεντρώνεται στις αλλαγές στο DNA των γονιδίων.
Η νέα μελέτη, ωστόσο, επικεντρώνεται στην επιγενετική, η οποία αφορά μηχανισμούς που μπορούν να ενεργοποιήσουν και να απενεργοποιήσουν τα γονίδια χωρίς να διαταράξουν τον κώδικα DNA τους.
Μια εφημερίδα για το έργο εμφανίζεται τώρα στο περιοδικό Εγκέφαλος.
«Σε αυτό το άρθρο», λέει ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Zhen Yan, Ph.D., ο οποίος είναι καθηγητής στο Τμήμα Φυσιολογίας και Βιοφυσικής, «δεν έχουμε εντοπίσει μόνο τους επιγενετικούς παράγοντες που συμβάλλουν στην απώλεια μνήμης, βρήκαμε επίσης τρόπους να τα αντιστρέψουν προσωρινά σε ένα ζωικό μοντέλο της [νόσου του Alzheimer]. "
Νόσος του Alzheimer και απώλεια συνάψεων
Η νόσος του Alzheimer είναι η κύρια αιτία της άνοιας. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), μεταξύ 60 και 70 τοις εκατό των 50 εκατομμυρίων ανθρώπων παγκοσμίως που ζουν με άνοια έχουν Αλτσχάιμερ.
Οι περισσότεροι άνθρωποι που αναπτύσσουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ αρχίζουν να εμφανίζουν συμπτώματα ηλικίας μεταξύ 60 και 70 ετών. Θα έχουν δυσκολία να θυμούνται, να σκέφτονται και να εκτελούν απλές καθημερινές εργασίες. Τελικά, δεν θα μπορούν να ζήσουν ανεξάρτητα.
Αν και οι ειδικοί δεν κατανοούν πλήρως τις αιτίες της νόσου του Alzheimer, προτείνουν ότι αναπτύσσεται λόγω ενός συνδυασμού γονιδίων, περιβάλλοντος και τρόπου ζωής.
Ένα από τα διακριτικά χαρακτηριστικά της νόσου του Alzheimer είναι ένας τύπος εγκεφαλικής βλάβης που οδηγεί στην απώλεια συνάψεων, οι οποίες είναι οι συνδέσεις μεταξύ νευρώνων ή εγκεφαλικών κυττάρων.
Τα σήματα από το ένα κύτταρο περνούν στο άλλο μέσω χημικών αγγελιοφόρων που ονομάζονται νευροδιαβιβαστές, οι οποίοι διασχίζουν ένα κενό στη σύναψη.
Επιγενετικοί και υποδοχείς γλουταμικού
Για να λειτουργήσει αποτελεσματικά η επικοινωνία μεταξύ των συνάψεων, τα εγκεφαλικά κύτταρα χρειάζονται πληθώρα εξειδικευμένων πρωτεϊνών που ονομάζονται υποδοχείς. Ένα από αυτά, ο υποδοχέας γλουταμικού, είναι ζωτικής σημασίας για τη βραχυπρόθεσμη μνήμη και μάθηση, λέει ο Yan.
Φαίνεται ότι η πιο σημαντική μείωση της μνήμης και των δεξιοτήτων σκέψης εμφανίζεται στα μεταγενέστερα στάδια της νόσου του Alzheimer και ένας σημαντικός λόγος για αυτό φαίνεται να είναι η απώλεια των υποδοχέων του γλουταμινικού.
«Βρήκαμε ότι στην ασθένεια του Alzheimer», εξηγεί ο Yan, «πολλές υπομονάδες υποδοχέων γλουταμινικού στον μετωπιαίο φλοιό είναι μειωμένες, διαταράσσοντας τα διεγερτικά σήματα, τα οποία βλάπτουν τη λειτουργική μνήμη».
Προσθέτει ότι οι επιγενετικές αλλαγές που συμβαίνουν στο Alzheimer τείνουν να εμφανίζονται στα μεταγενέστερα στάδια της νόσου. Αυτό συμβαίνει όταν οι άνθρωποι αγωνίζονται να διατηρήσουν νέες πληροφορίες και να βιώσουν την «πιο δραματική γνωστική παρακμή».
Διάφοροι επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να ενεργοποιήσουν και να απενεργοποιήσουν τα γονίδια, ή να ρυθμίσουν ή να ρυθμίσουν προς τα κάτω την έκφρασή τους.
Για παράδειγμα, ορισμένοι μηχανισμοί μπορούν να τοποθετήσουν χημικές ετικέτες στο DNA ενός γονιδίου ή να αλλάξουν τη δομή της συσκευασίας του, ώστε τα μέρη του DNA του να είναι περισσότερο ή λιγότερο προσβάσιμα σε κυτταρικές διαδικασίες.
Όπου το γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, η άνω ρύθμιση ή η κάτω ρύθμιση θα οδηγήσει σε κύτταρα που παράγουν περισσότερο ή λιγότερο από την πρωτεΐνη.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ο τύπος του επιγενετικού μηχανισμού που προκαλούσε μείωση των υποδοχέων γλουταμινικού ήταν ένας τροποποιητής συσκευασίας που πήρε το όνομα «κατασταλτική τροποποίηση ιστόνης».
Βρήκαν ενδείξεις αυξημένης κατασταλτικής τροποποίησης ιστόνης στο μοντέλο ποντικιών του Alzheimer και σε ιστούς μεταθανάτων ατόμων με τη νόσο.
Ο επιγενετικός μηχανισμός ρυθμίζει το γονίδιο και μειώνει την παραγωγή γλουταμινικών υποδοχέων. Αυτό «οδηγεί σε απώλεια συναπτικής λειτουργίας και ελλείμματα μνήμης», λέει ο Yan.
Νέες οδηγίες για θεραπείες εγκεφαλικών παθήσεων
Δεδομένου ότι υπάρχουν ένζυμα που ελέγχουν την κατασταλτική τροποποίηση ιστόνης, τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα φάρμακα που τους στοχεύουν θα μπορούσαν να είναι πολλά υποσχόμενοι υποψήφιοι για τη θεραπεία του Alzheimer.
Σε περαιτέρω εργασία με τα μοντέλα ποντικιών, η ομάδα επιβεβαίωσε ότι αυτό ήταν πιθανό να ισχύει.
Η ένεση στα ζώα με ενώσεις που μπλοκάρουν τα ένζυμα οδήγησε σε βελτιώσεις στη μνήμη εργασίας, χωρικής και αναγνώρισης που διήρκεσε περίπου 1 εβδομάδα.
Οι βελτιώσεις συνέπεσαν επίσης με μια «ανάκτηση έκφρασης και λειτουργίας του υποδοχέα γλουταμινικού στον μετωπιαίο φλοιό», σχολιάζει ο Yan.
Το Αλτσχάιμερ και άλλες τέτοιες εγκεφαλικές ασθένειες σπάνια συνδέονται με ένα μόνο γονίδιο. Συνήθως είναι πολυγενετικά, δηλαδή περιλαμβάνουν πολλά γονίδια, το καθένα με μικρό μόνο αποτέλεσμα.
Ο Yan λέει ότι επειδή οι επιγενετικές διεργασίες επηρεάζουν συχνά πολλά γονίδια, θα μπορούσαν να προσφέρουν πιο γόνιμους στόχους θεραπείας για πολυγενετικές καταστάσεις.
«Μια επιγενετική προσέγγιση μπορεί να διορθώσει ένα δίκτυο γονιδίων, το οποίο θα αποκαταστήσει συλλογικά τα κύτταρα στην κανονική τους κατάσταση και θα αποκαταστήσει την περίπλοκη εγκεφαλική λειτουργία».
Zhen Yan, Ph.D.
