Θα μπορούσε η επεξεργασία επιγενωμάτων να αποτρέψει αναπτυξιακές διαταραχές;
Χρησιμοποιώντας έναν νέο τύπο εργαλείου γενετικής μηχανικής που ονομάζεται επιγενωτική επεξεργασία σε ποντίκια, οι επιστήμονες έχουν αποκαταστήσει τις ανωμαλίες στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο που προκύπτουν από μια γονιδιακή μετάλλαξη.
Η επιγενωτική επεξεργασία είναι ένας τρόπος αλλαγής της έκφρασης ή της ανάγνωσης των γονιδίων χωρίς να αλλάζει τον υποκείμενο κώδικα DNA τους.
Μια ομάδα από το Πανεπιστήμιο Johns Hopkins στη Βαλτιμόρη, MD, ηγήθηκε του Επικοινωνία φύσης μελέτη που εστιάζει στην πρωτεΐνη C11orf46.
Ένας από τους αντίστοιχους συγγραφείς της μελέτης είναι ο Δρ Atsushi Kamiya, ο οποίος είναι αναπληρωτής καθηγητής ψυχιατρικής και επιστημονικής συμπεριφοράς στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Johns Hopkins.
Στους ανθρώπους, μεταλλάξεις στο τμήμα του DNA που περιέχει το C11orf46 Το γονίδιο μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο WAGR, μια γενετική κατάσταση που μπορεί να προκαλέσει διανοητική αναπηρία και να βλάψει πολλά συστήματα του σώματος.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το C11orf46 κατευθύνει την ανάπτυξη του corpus callosum, το οποίο είναι η περίπλοκη δέσμη νευρικών ινών που συνδέει τη δεξιά και την αριστερή πλευρά του εγκεφάλου.
Εάν το corpus callosum δεν σχηματιστεί σωστά, μπορεί να προκαλέσει διαταραχές ανάπτυξης του εγκεφάλου, όπως ο αυτισμός, και τον τύπο της διανοητικής αναπηρίας που μπορεί να εμφανιστεί στο σύνδρομο WAGR.
Σιωπή γονιδίων
Ένα άλλο όνομα για το σύνδρομο WAGR είναι το σύνδρομο διαγραφής χρωμοσώματος 11p13 επειδή οι μεταλλάξεις που το προκαλούν περιλαμβάνουν απαλοιφές του DNA σε μια συγκεκριμένη περιοχή του χρωμοσώματος 11. C11orf46 γονίδιο κάθεται σε αυτήν την περιοχή.
Για να μελετήσουν την επίδραση της έλλειψης πρωτεΐνης C11orf46, οι ερευνητές σιγήθηκαν το γονίδιο κωδικοποίησής της σε ποντίκια.
Αντί να διαγράψουν το γονίδιο απευθείας, ωστόσο, μείωσαν την έκφρασή του χρησιμοποιώντας ένα εργαλείο επεξεργασίας επιγενωμάτων.
Με αυτό το εργαλείο, οι επιστήμονες μπορούν να αλλάξουν τη συσκευασία της χρωματίνης του DNA παρά τον ίδιο τον κώδικα του DNA.
Αυτή η αλλαγή καθιστά δυσκολότερο για τους αναγνώστες DNA ενός κυττάρου να διαβάσουν τον κωδικό DNA της πρωτεΐνης, με αποτέλεσμα το κύτταρο να παράγει λιγότερο από αυτό.
Η ομάδα διαπίστωσε ότι τα ποντίκια που έκαναν λιγότερη πρωτεΐνη C11orf46 απέτυχαν να αναπτύξουν σωστά το corpus callosum στον εγκέφαλό τους. Η εγκεφαλική δυσλειτουργία είναι παρόμοια με αυτήν που εμφανίζεται στο σύνδρομο WAGR.
Η επιγενωτική επεξεργασία αποκατέστησε τη δέσμευση αξόνων
Όταν οι ερευνητές πήραν μια πιο προσεκτική ματιά, διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που παρήγαγαν λιγότερη πρωτεΐνη C11orf46 είχαν υψηλότερη έκφραση στο γονίδιο που κάνει μια άλλη πρωτεΐνη που ονομάζεται Semaphorin 6A.
Το Semaphorin 6A έχει βασικό ρόλο στην καθοδήγηση της κατεύθυνσης της ανάπτυξης νευρωνικών αξόνων στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο.
Με περαιτέρω επιγενωμική επεξεργασία που άλλαξε την έκφραση του σχετικού γονιδίου του, SEMA6A, οι ερευνητές μπόρεσαν να μειώσουν το Semaphorin 6A στα ποντίκια και να αποκαταστήσουν τη δέσμευση νευρώνων αξόνων ώστε να μοιάζουν με εκείνη των φυσιολογικών ποντικών.
«Επιγενετική επεξεργασία καθοδηγούμενη από RNA του Sema6a γονιδιακοί προαγωγοί μέσω συστήματος dCas9-SunTag με σύνδεση C11orf46 ομαλοποιημένης έκφρασης SEMA6A και διάσωση της διακαλοειδούς διασυνδεσιμότητας μέσω κατασταλτικής αναδιαμόρφωσης χρωματίνης από το σύμπλεγμα καταστολέα SETDB1 », γράφουν οι συγγραφείς.
Οι ερευνητές καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η μελέτη δείχνει πώς η ακριβής επιγενετική επεξεργασία της χρωματίνης μπορεί να αλλάξει την πρώιμη ανάπτυξη της σύνδεσης μεταξύ του δεξιού και του αριστερού εγκεφάλου.
«Αν και αυτό το έργο είναι νωρίς, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι μπορεί να είμαστε σε θέση να αναπτύξουμε μελλοντικές θεραπείες επιγενωμάτων που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη διαμόρφωση των νευρικών συνδέσεων στον εγκέφαλο και ίσως να αποτρέψουν την εμφάνιση αναπτυξιακών διαταραχών του εγκεφάλου»
Δρ Atsushi Kamiya
