Πώς επηρεάζουν οι γενετικές διαφορές τον κίνδυνο διπολικής διαταραχής;
Νέα στοιχεία από μια πρόσφατη μελέτη της γενετικής και της βιολογίας της διπολικής διαταραχής θα μπορούσαν να βελτιώσουν τη διάγνωση και τη θεραπεία της εξουθενωτικής κατάστασης.
Έτσι κατέληξαν οι επιστήμονες στο Picower Institute for Learning and Memory στο Massachusetts Institute of Technology (MIT) στο Cambridge που πραγματοποίησαν τη νέα έρευνα.
Σε προηγούμενες εργασίες, είχαν ήδη δείξει ότι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται υποψήφιο γονίδιο 2 πλαστικότητα (CPG2) βοηθά στη ρύθμιση της ισχύος των συνάψεων στα εγκεφαλικά κυκλώματα. Οι συνάψεις είναι οι σύνδεσμοι μέσω των οποίων τα νευρικά κύτταρα ή οι νευρώνες μεταδίδουν μεταξύ τους χημικά σήματα.
Στην πιο πρόσφατη έρευνα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ο εγκέφαλος των ατόμων με διπολική διαταραχή περιείχε ασυνήθιστα χαμηλά επίπεδα CPG2.
Συνδέθηκαν επίσης συγκεκριμένες παραλλαγές στο γονίδιο για το CPG2 με δυσλειτουργία στις συνάψεις. Αυτές οι ίδιες γενετικές διαφορές συμβαίνουν σε άτομα με διπολική διαταραχή.
Η ομάδα αναφέρει τα ευρήματα σε μια εφημερίδα που εμφανίζεται τώρα στο περιοδικό Μοριακή Ψυχιατρική.
«Είναι μια σπάνια κατάσταση», λέει η ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Elly Nedivi, η οποία είναι καθηγήτρια στα τμήματα Βιολογίας και Εγκεφάλου και Γνωστικών Επιστημών στο MIT, «όπου οι άνθρωποι κατάφεραν να συνδέσουν τις μεταλλάξεις που σχετίζονται γενετικά με αυξημένο κίνδυνο διαταραχής ψυχικής υγείας με την υποκείμενη κυτταρική δυσλειτουργία. "
«Για τη διπολική διαταραχή αυτό μπορεί να είναι το μόνο και μόνο», προσθέτει.
Αυτή και οι συνάδελφοί της δεν προτείνουν ότι οι παραλλαγές γονιδίων που αποκάλυψαν στην πραγματικότητα προκαλούν διπολική διαταραχή.
Αυτό που προτείνουν, ωστόσο, είναι ότι οι συγκεκριμένες γενετικές διαφορές θα μπορούσαν να κάνουν τους ανθρώπους πιο ευάλωτους σε διπολική διαταραχή.
Σε εργαστηριακά μοντέλα, για παράδειγμα, παρατηρούσαν μερικές φορές δυσλειτουργία σύναψης με συνδυασμένες παρά μεμονωμένες παραλλαγές.
Διπολική και ρόλος του CPG2 στις συνάψεις
Σύμφωνα με το Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας, περίπου 4,4 τοις εκατό των ενηλίκων στις Ηνωμένες Πολιτείες θα έχουν διπολική διαταραχή κάποια στιγμή στη ζωή τους.
Τα άτομα με διπολική διαταραχή βιώνουν επεισόδια μανίας και κατάθλιψης που προκαλούν ακραίες αλλαγές στη διάθεση, τα επίπεδα δραστηριότητας και την ενέργεια.
Τα επεισόδια είναι πολύ πιο σοβαρά από τα «σκαμπανεβάσματα» που επηρεάζουν τους περισσότερους ανθρώπους. Μπορούν να είναι πολύ δύσκολο να εκτελέσουν καθημερινές εργασίες, να συναντηθούν με ανθρώπους, να σπουδάσουν και να ακολουθήσουν μια καριέρα.
Η διπολική διαταραχή είναι μια κύρια αιτία αναπηρίας και υψηλά ποσοστά θανάτου από αυτοκτονία. Τα ναρκωτικά δεν λειτουργούν πάντα και δεν θα βιώσουν όλοι με διπολική πλήρη ανάρρωση μεταξύ των επεισοδίων.
Η καθηγήτρια Nedivi και η ομάδα της μελετούν συνάψεις εδώ και πολλά χρόνια.
Ανακάλυψαν ότι το CPG2 επηρεάζει τη συναπτική ισχύ βοηθώντας στη ρύθμιση του αριθμού των υποδοχέων για τα χημικά σήματα που περνούν μεταξύ των νευρώνων.
Το χαμηλό CPG2 συνδέεται με διπολική διαταραχή
Το γονίδιο που περιέχει τις οδηγίες για την παραγωγή του CPG2 είναι το Spectrin Repeat Contained Nuclear Envelope Protein 1 (ΣΥΝΕ1).
Κατά την εκμάθηση ότι οι μελέτες είχαν συνδέσει παραλλαγές στο ΣΥΝΕ1 Για να αυξηθεί ο κίνδυνος διπολικής διαταραχής, η ομάδα αποφάσισε να ερευνήσει την υποκείμενη βιολογία υπό το φως των δικών τους ευρημάτων σχετικά με το CPG2.
Οι ερευνητές ξεκίνησαν εξετάζοντας τον εγκεφαλικό ιστό μετά τη σφαγή από διάφορες τράπεζες εγκεφάλου.
Τα δείγματα προήλθαν από άτομα που είχαν λάβει διάγνωση διπολικής διαταραχής ή άλλων ψυχιατρικών παθήσεων που μοιράζονται ορισμένα από τα συμπτώματά της, όπως η σχιζοφρένεια ή η μεγάλη κατάθλιψη. Εξέτασαν επίσης δείγματα από άτομα που δεν είχαν καμία από αυτές τις καταστάσεις.
Οι εξετάσεις αποκάλυψαν ότι μόνο εγκεφαλικός ιστός από άτομα με διπολική διαταραχή περιείχε σημαντικά λιγότερη CPG2.
Τα διπολικά δείγματα δεν έδειξαν χαμηλότερα επίπεδα άλλων πρωτεϊνών που είναι γνωστό ότι παίζουν ρόλο στις συναπτικές λειτουργίες: μόνο το CPG2 ήταν χαμηλότερο.
«Τα ευρήματά μας», γράφουν οι συγγραφείς, «δείχνουν μια συγκεκριμένη συσχέτιση μεταξύ των χαμηλών επιπέδων CPG2 και της συχνότητας εμφάνισης [διπολικής διαταραχής] που δεν μοιράζεται με τη σχιζοφρένεια ή τους ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη».
Αναζητήστε συνδέσμους προς ΣΥΝΕ1 παραλλαγές
Στη συνέχεια, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν εργαλεία deep-sequencing για αναζήτηση ΣΥΝΕ1 παραλλαγές στα δείγματα διπολικού ιστού εγκεφάλου που είχαν δείξει μειωμένα επίπεδα CPG2.
Επικέντρωσαν τις προσπάθειές τους στις περιοχές του γονιδίου που ελέγχουν την έκφραση CPG2 και συνεπώς την ποσότητα που παράγουν τα κύτταρα.
Σε μια ξεχωριστή άσκηση, έψαξαν επίσης γονιδιωματικά αρχεία για να εντοπίσουν παραλλαγές σε περιοχές κωδικοποίησης CPG2 του ΣΥΝΕ1. Οι διαφορές σε αυτήν την κωδικοποίηση μπορούν να επηρεάσουν τη δομή και τη λειτουργία της πρωτεΐνης.
Σε πειράματα με καλλιεργημένους νευρώνες, η ομάδα εξέτασε στη συνέχεια τα κυτταρικά αποτελέσματα και των δύο τύπων παραλλαγών: εκείνα στην περιοχή αλλαγής της έκφρασης CPG2 του ΣΥΝΕ1 και εκείνων στην περιοχή κωδικοποίησης για την πρωτεΐνη.
Εφέ από μονές και συνδυασμένες παραλλαγές
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ορισμένες παραλλαγές γονιδίων που μεταβάλλουν την έκφραση δεν είχαν καμία επίδραση στο επίπεδο CPG2, ενώ άλλες το άλλαξαν σημαντικά.
Η ομάδα βρήκε επίσης δύο παραδείγματα ζευγαρωμένων παραλλαγών που μείωσαν την έκφραση CPG2 αλλά δεν είχαν καμία επίδραση ως μεμονωμένες παραλλαγές.
Υπήρχε επίσης μια σειρά αποτελεσμάτων στα πειράματα με παραλλαγές κωδικοποίησης πρωτεΐνης. Αυτά ταυτοποιήθηκαν ΣΥΝΕ1 διαφορές που άλλαξαν τη δομή ή τη λειτουργία του CPG2 με συγκεκριμένους τρόπους.
Για παράδειγμα, ένα ΣΥΝΕ1 Η παραλλαγή μείωσε την ικανότητα του CPG2 να προσκολλάται στις «αγκάθια» που περιέχουν διεγερτικές συνάψεις, ενώ μια άλλη εξασθένισε τον κύκλο των υποδοχέων στις συνάψεις.
Τα ευρήματα αποκαλύπτουν πόσο συγκεκριμένα ΣΥΝΕ1 Οι διαφορές που εμφανίζονται σε άτομα με διπολική διαταραχή μπορούν να διαταράξουν τη λειτουργία μιας πρωτεΐνης που παίζει βασικό ρόλο στις συνδέσεις στα εγκεφαλικά κυκλώματα.
Απαιτείται τώρα περαιτέρω έρευνα για να καθοριστεί πώς μπορεί να αναπτυχθεί διπολική διαταραχή από τέτοιες κυτταρικές διαταραχές.
Η καθηγήτρια Nedivi και η ομάδα της σχεδιάζουν να εξετάσουν την επίδραση ορισμένων παραλλαγών στη συμπεριφορά στα ζώα. Θέλουν επίσης να εξετάσουν πιο προσεκτικά ορισμένες από τις διεργασίες των κυττάρων που έχουν διαταραχθεί και πώς μπορούν να τις διορθώσουν.
Παράλληλα με αυτές τις μελέτες, θα συνεχίσουν να ερευνούν ανθρώπινα δείγματα για να μάθουν περισσότερα για τις συγκεκριμένες παραλλαγές γονιδίων και τους συνδέσμους τους με τον κίνδυνο και την ανάπτυξη διπολικής διαταραχής.
