Η στόχευση ενός ενζύμου θα μπορούσε να θεραπεύσει τον καρκίνο, τον διαβήτη και την παχυσαρκία
Η αποκάλυψη των μοριακών ακροβατικών ενός βασικού κυτταρικού ενζύμου θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για καρκίνο και μεταβολικές ασθένειες όπως η παχυσαρκία και ο διαβήτης.
Το κυτταρικό ένζυμο ονομάζεται PI3KC2A, και παρόλο που οι επιστήμονες γνώριζαν ότι ελέγχει πολλές κρίσιμες κυτταρικές λειτουργίες, παρέμειναν σίγουροι για τους λεπτομερείς δομικούς μηχανισμούς.
Ένα πράγμα που γνώριζαν ήταν ότι το ένζυμο ελέγχει τι συμβαίνει στις κυτταρικές μεμβράνες όταν λαμβάνουν εξωτερικά σήματα.
Ήξεραν επίσης ότι ελέγχει τον τρόπο με τον οποίο τα σήματα επηρεάζουν ζωτικές διεργασίες μέσα στο κελί.
Αυτές οι διαδικασίες ρυθμίζουν, μεταξύ άλλων, τον τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα αναπτύσσονται, διαιρούνται και διαφοροποιούνται.
Τώρα, ένα νέο έγγραφο που εμφανίζεται στο περιοδικό Μοριακό κύτταρο περιγράφει για πρώτη φορά πώς το κυτταρικό ένζυμο αλλάζει από μια αδρανή κατάσταση εντός του κυττάρου σε μια ενεργή κατάσταση στην κυτταρική μεμβράνη.
Οι ερευνητές, από το Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) στο Βερολίνο της Γερμανίας, μαζί με συναδέλφους στο Πανεπιστήμιο της Γενεύης στην Ελβετία, ερευνούν το PI3KC2A εδώ και αρκετό καιρό.
Το νέο τους έργο αποκαλύπτει προηγουμένως άγνωστα γεγονότα σχετικά με έναν κρίσιμο κυτταρικό μηχανισμό που ονομάζεται «πρόσληψη υποδοχέα». Διαταραχές των διαδικασιών που εμπλέκουν αυτόν τον μηχανισμό εμπλέκονται σε ασθένειες όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης και άλλες μεταβολικές διαταραχές.
Ένας από τους ανώτερους συγγραφείς της μελέτης, ο καθηγητής Volker Haucke, του FMP, λέει ότι τα ευρήματά τους «μπορεί να παρέχουν άμεσο στόχο για θεραπείες».
Οι κυτταρικές μεμβράνες είναι δυναμικά συστήματα
Οι κυτταρικές μεμβράνες κάνουν πολύ περισσότερα από το να συγκρατούν τα περιεχόμενα των κυττάρων μαζί. Αν ήταν αυτό που έκαναν, δεν θα ήταν παρά αδρανές δέρμα. αλλά μια πιο προσεκτική ματιά αποκαλύπτει ότι είναι δυναμικά συστήματα που ελέγχουν στενά τη διέλευση των χημικών ουσιών μέσα και έξω από το κελί.
Η δομή μιας κυτταρικής μεμβράνης έχει περιγραφεί ως «θάλασσα λιπιδίων» που περιέχει πλωτές ομάδες πρωτεϊνών που ελέγχουν την «επιλεκτική διαπερατότητα» της μεμβράνης.
Τα λιπίδια, τα οποία μοιάζουν με λίπος, είναι επίσης ενεργά στη διαδικασία διαπερατότητας. Λειτουργούν ως «μοριακοί διακόπτες» για καταρράκτες χημικών σημάτων που ενεργοποιούνται εντός των κυττάρων. Πολλοί από αυτούς τους καταρράκτες ελέγχουν βασικές λειτουργίες όπως ανάπτυξη κυττάρων, διαίρεση και διαφοροποίηση.
Ένζυμα όπως το PI3KC2A παίζουν ρόλο στην παραγωγή των λιπιδίων που δρουν ως μοριακοί διακόπτες. Επομένως, η εύρεση τρόπων στόχευσής τους θα μπορούσε να οδηγήσει σε φάρμακα που μπορούν να παρέμβουν σε αυτές τις διαδικασίες.
Η διαφοροποίηση των κυττάρων, για παράδειγμα, είναι ζωτικής σημασίας για το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων ή την αγγειογένεση, η οποία αποτελεί βασικό βήμα στην ανάπτυξη του όγκου.
Λήψη δέκτη
Σε προηγούμενες εργασίες, οι επιστήμονες είχαν ήδη ανακαλύψει πολλά για τη δομική και την κυτταρική βιολογία των διαδικασιών που αφορούν το PI3KC2A, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου του στην πρόσληψη υποδοχέα.
Είχαν αποδείξει, για παράδειγμα, ότι προσδέματα, ή εξωτερικά χημικά σήματα, έξω από το κύτταρο διεγείρουν το ένζυμο δεσμεύοντας σε επιφανειακές πρωτεΐνες που ονομάζονται υποδοχείς. Τέτοιοι συνδετήρες περιλαμβάνουν ινσουλίνη και αυξητικούς παράγοντες που ενεργοποιούν καταρράκτες σηματοδότησης εντός των κυττάρων.
Μόλις ενεργοποιηθεί, το PI3KC2A επιτρέπει μια διαδικασία που ονομάζεται ενδοκυττάρωση στην οποία μικρές σακούλες, ή κυστίδια, μεταφέρουν τους «δέσμους προσδέματος» στο εσωτερικό των κυττάρων.
Μόλις μέσα στο κελί, οι δέκτες που συνδέονται με προσδέματα ενεργοποιούν τους καταρράκτες σηματοδότησης που ελέγχουν κρίσιμες κυτταρικές λειτουργίες.
Η νέα μελέτη είναι σημαντική επειδή αποκαλύπτει τις λεπτομερείς αλλαγές που PI3KC2A υφίσταται σε κάθε βήμα αυτής της διαδικασίας.
Το ενεργό ένζυμο «ξεδιπλώνει τα χέρια του»
Ο καθηγητής Haucke εξηγεί ότι ένα από τα πράγματα που ανακάλυψαν είναι ότι όταν το κυτταρικό ένζυμο, ή κινάση, είναι ανενεργό και ακουμπά στο εσωτερικό του κυττάρου, φαίνεται «τυλιγμένο σαν να είχε τυλίξει τα« χέρια »γύρω του.
Αυτός και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν επίσης ότι το ένζυμο ενεργοποιείται μόνο όταν δύο συστατικά της κυτταρικής μεμβράνης βρίσκονται στο ίδιο μέρος ταυτόχρονα.
«Όταν συμβεί αυτό», λέει, «η κινάση ξεδιπλώνει τους« βραχίονές της »και κάθε« βραχίονας »συνδέεται με ένα από τα δύο συστατικά.»
Λίγα δευτερόλεπτα μετά από αυτό, η διαδικασία θα ξεκινήσει. Το ένζυμο αρχίζει να δημιουργεί πολλά μόρια σηματοδότησης λιπιδίων που στη συνέχεια ενεργοποιούν την "πρόσληψη ενεργοποιημένων υποδοχέων σηματοδότησης" στο εσωτερικό του κυττάρου. Με τη σειρά τους, ξεκίνησαν τους καταρράκτες που ρυθμίζουν την ανάπτυξη, τη διαίρεση και τη διαφοροποίηση των κυττάρων.
Η ομάδα σχεδιάζει τώρα να εντοπίσει υποψήφια μόρια για να αναπτύξουν τα φάρμακα.
«Για πρώτη φορά, έχουμε μια χειρολαβή σε έναν μηχανισμό, ο οποίος μπορεί τελικά να μας επιτρέψει να αλλάξουμε τη δραστηριότητα της λιπιδικής κινάσης PI3KC2A.»
Καθηγητής Volker Haucke
