Γιατί τα αντικαταθλιπτικά αποτυγχάνουν για μερικούς;
Η έρευνα αποκάλυψε μια βιολογική εξήγηση για το γιατί ορισμένα άτομα με κατάθλιψη δεν ανταποκρίνονται σε μια κατηγορία αντικαταθλιπτικών που συνήθως συνταγογραφούν οι γιατροί. Έχει να κάνει με θεμελιώδεις διαφορές στα νευρικά κύτταρα που παράγουν και χρησιμοποιούν σεροτονίνη.
Η σεροτονίνη είναι ο χημικός αγγελιοφόρος που έχει σημαντικό αντίκτυπο στα συναισθήματα της ευτυχίας και της ευημερίας.
Οι επιστήμονες υποπτεύονται εδώ και πολύ καιρό ότι η διακοπή στα εγκεφαλικά κυκλώματα της σεροτονίνης είναι βασικός παράγοντας για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Οι επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) είναι μια σημαντική κατηγορία φαρμάκων που επιδιώκει να θεραπεύσει αυτή τη διαταραχή αυξάνοντας τα επίπεδα σεροτονίνης σε νευρικές συνδέσεις.
Ωστόσο, για λόγους που ήταν ασαφείς, οι SSRI δεν λειτουργούν για περίπου το 30% των ατόμων με σοβαρή κατάθλιψη. Τώρα, ερευνητές από το Ινστιτούτο Βιολογικών Σπουδών του Salk στη Λα Χόγια της Καλιφόρνια και την Κλινική Mayo στο Ρότσεστερ του ΜΝ, μπορεί να έχουν λύσει το μυστήριο.
ΕΝΑ Μοριακή Ψυχιατρική Το έγγραφο περιγράφει πώς, μελετώντας κύτταρα από εκατοντάδες άτομα με μεγάλη κατάθλιψη, η ομάδα αποκάλυψε διαφορές που θα μπορούσαν να εξηγήσουν την αντίσταση στα SSRI.
"Αυτά τα αποτελέσματα", λέει ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Fred H. Gage, ο οποίος είναι πρόεδρος του Ινστιτούτου Salk και επίσης καθηγητής στο Εργαστήριο Γενετικής, "συμβάλλει σε έναν νέο τρόπο εξέτασης, κατανόησης και αντιμετώπισης της κατάθλιψης".
Αυτός και οι συνάδελφοί του πιστεύουν ότι τα ευρήματά τους προσφέρουν επίσης πληροφορίες για άλλες ψυχιατρικές ασθένειες που περιλαμβάνουν διαταραχή του συστήματος σεροτονίνης του εγκεφάλου, όπως η σχιζοφρένεια και η διπολική διαταραχή.
Κατάθλιψη και απόκριση νευρικών κυττάρων σε SSRIs
Η κατάθλιψη είναι μια κύρια αιτία αναπηρίας που πλήττει όλες τις ηλικίες και συμβάλλει σημαντικά στον «παγκόσμιο φόρτο της νόσου», σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ). Η υπηρεσία των Ηνωμένων Εθνών εκτιμά ότι υπάρχουν περίπου 300 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο που ζουν με αυτήν την εκτεταμένη ψυχιατρική κατάσταση.
Στις Ηνωμένες Πολιτείες, τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) προτείνουν ότι το 2017 περίπου 17,3 εκατομμύρια ενήλικες, ή 7,1 τοις εκατό όλων των ενηλίκων, ανέφεραν ότι είχαν «τουλάχιστον ένα σημαντικό επεισόδιο κατάθλιψης» τους προηγούμενους 12 μήνες.
Για την πρόσφατη μελέτη, οι επιστήμονες πήραν κύτταρα του δέρματος από περισσότερα από 800 άτομα με μεγάλη κατάθλιψη και μετέτρεψαν τα κύτταρα σε βλαστικά κύτταρα.
Στη συνέχεια έκαναν τα βλαστικά κύτταρα να ωριμάσουν σε «σεροτονεργικούς νευρώνες», τα οποία είναι τα νευρικά κύτταρα που αποτελούν το εγκεφαλικό κύκλωμα για την παραγωγή και χρήση σεροτονίνης.
Η ομάδα συνέκρινε τους σεροτονεργικούς νευρώνες των «SSRI που δεν ανταποκρίθηκαν» με εκείνους των «SSRI ανταποκριτών». Οι μη ανταποκρινόμενοι ήταν εκείνα τα άτομα με κατάθλιψη των οποίων τα συμπτώματα δεν έδειξαν βελτίωση, ενώ τα άτομα που απάντησαν ήταν εκείνα των οποίων τα συμπτώματα έδειξαν την πιο δραματική βελτίωση στη θεραπεία με SSRI.
Σε προηγούμενες εργασίες, οι ερευνητές είχαν δείξει ότι τα κύτταρα από SSRI που δεν ανταποκρίθηκαν είχαν περισσότερους υποδοχείς σεροτονίνης, προκαλώντας τους να αντιδράσουν υπερβολικά στον χημικό αγγελιοφόρο.
Διαρθρωτικές διαφορές στα νευρικά κύτταρα
Η νέα μελέτη διερεύνησε μια διαφορετική πτυχή της μη απόκρισης SSRI σε επίπεδο κυττάρων. Δεν βρήκε διαφορές μεταξύ των αποκρίσεων SSRI και των κυττάρων που δεν ανταποκρίθηκαν όσον αφορά τη βιοχημεία της σεροτονίνης. Ωστόσο, αποκάλυψε ορισμένες θεμελιώδεις δομικές διαφορές στα κύτταρα.
Αυτές οι διαφορές ήταν στο σχήμα και την ανάπτυξη νευριτών - ή προβολών - που μεταφέρουν σήματα προς και από νευρικά κύτταρα.
Η ανάπτυξη του νευρικού συστήματος βασίζεται στον αυστηρό έλεγχο της ανάπτυξης νευριτών. Η διακοπή αυτής της διαδικασίας, σύμφωνα με μια μελέτη του 2018, μπορεί να οδηγήσει σε «αναπτυξιακές και νευρολογικές διαταραχές».
Η ομάδα διαπίστωσε ότι τα νευρικά κύτταρα των SSRI που δεν ανταποκρίθηκαν είχαν πολύ περισσότερους νευρίτες από εκείνους των ανταποκριτών SSRI. Η γενετική ανάλυση αποκάλυψε επίσης πολύ ασθενέστερη έκφραση των γονιδίων PCDHA6 και PCDHA8 στα κύτταρα που δεν ανταποκρίνονται.
Αυτά τα δύο γονίδια ανήκουν στην οικογένεια της πρωτοκαδρίνης και παίζουν βασικό ρόλο στην ανάπτυξη και το σχηματισμό νευρικών κυττάρων και εγκεφαλικών κυκλωμάτων.
Όταν σιγήθηκαν PCDHA6 και PCDHA8 Σε υγιείς σεροτονινεργικούς νευρώνες, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι αυτοί μεγάλωσαν επίσης ασυνήθιστα μακρά νευρίτες, όπως τα νευρικά κύτταρα των SSRI που δεν ανταποκρίνονται.
Η ύπαρξη νευριτών με λάθος μήκος μπορεί να διαταράξει την επικοινωνία σε εγκεφαλικά κυκλώματα σεροτονίνης με ορισμένες περιοχές να έχουν πολλή κίνηση και άλλες να μην είναι αρκετές. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει, λέει η ομάδα, γιατί οι SSRI μερικές φορές αποτυγχάνουν στη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης.
"Αυτό το έγγραφο", καταλήγει ο καθηγητής Gage, "μαζί με ένα άλλο που δημοσιεύσαμε πρόσφατα, όχι μόνο παρέχει πληροφορίες για αυτήν την κοινή θεραπεία, αλλά επίσης υποδηλώνει ότι άλλα φάρμακα, όπως οι σεροτονινεργικοί ανταγωνιστές, θα μπορούσαν να είναι πρόσθετες επιλογές για ορισμένους ασθενείς."
Η ομάδα σκοπεύει τώρα να ρίξει μια πιο προσεκτική ματιά στον ρόλο των δύο γονιδίων πρωτοκαδρίνης σε SSRI που δεν ανταποκρίνονται.
«Με κάθε νέα μελέτη, πλησιάζουμε πιο κοντά στην πληρέστερη κατανόηση του περίπλοκου, νευρικού κυκλώματος που βασίζεται σε νευροψυχιατρικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της μείζονος κατάθλιψης»
Καθηγητής Fred H. Gage
