Νόσος του Αλτσχάιμερ: Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού εγκεφάλου μπορούν να προσφέρουν νέο στόχο θεραπείας
Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου του Alzheimer είναι η συσσώρευση μπερδεμάτων πρωτεΐνης tau στον εγκέφαλο. Τώρα, μια νέα μελέτη σε ποντίκια προτείνει ότι ένας τύπος ανοσοκυτταρικού κυττάρου που ονομάζεται μικρογλοία οδηγεί τη βλάβη των ιστών που συνδέεται με τη συσσώρευση tau.
Οι εγκεφαλικές ανιχνεύσεις ατόμων με νόσο του Αλτσχάιμερ αποκάλυψαν ότι η εγκεφαλική βλάβη που συνοδεύει την ηρεμία και τη σύγχυση γίνεται ορατή αμέσως μετά την ταυτοποίηση των μπερδεμάτων.
Πρόσφατο Εφημερίδα της Πειραματικής Ιατρικής Το έγγραφο εξηγεί πώς τα μικρογλοιά γίνονται ενεργά καθώς αρχίζουν να σχηματίζονται συσσωματώματα tau.
Οι συγγραφείς της μελέτης έδειξαν επίσης ότι η εξάλειψη της μικρογλοίας μείωσε σημαντικά τη βλάβη που σχετίζεται με την ταυ στον εγκέφαλο των ποντικών που γενετικά τροποποιήθηκαν για να αναπτύξουν πρωτεϊνικά μπλέγματα.
Υποστηρίζουν ότι τα ευρήματα δείχνουν έναν νέο τρόπο καθυστέρησης της άνοιας που προκαλεί η ανθρώπινη βλάβη στον εγκέφαλο.
«Εάν μπορούσατε να στοχεύσετε τη μικρογλοία με κάποιο συγκεκριμένο τρόπο και να τους αποτρέψετε να προκαλέσουν βλάβη», λέει ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης David M. Holtzman, καθηγητής νευρολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο St. Louis, MO, «νομίζω ότι θα να είναι ένας πολύ σημαντικός, στρατηγικός, καινοτόμος τρόπος ανάπτυξης μιας θεραπείας. "
Τοξική πρωτεΐνη και καταστροφή του εγκεφαλικού ιστού
Το Αλτσχάιμερ είναι μια κατάσταση που καταστρέφει τον εγκεφαλικό ιστό. Αν και οι επιστήμονες δεν είναι σίγουροι για το πώς προκύπτει αυτή η κοινή μορφή άνοιας, έχουν δύο βασικούς ύποπτους τα βλέμματά τους: την πρωτεΐνη tau και βήτα-αμυλοειδές.
Τα στοιχεία της αυτοψίας αποκάλυψαν ότι οι περισσότεροι άνθρωποι αναπτύσσουν πλάκες β-αμυλοειδούς και ταυ μπλέκονται με την ηλικία. Ωστόσο, όσοι έχουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ φαίνεται να έχουν πολλά περισσότερα από αυτά. Επιπλέον, αυτές οι πρωτεΐνες τείνουν να συσσωρεύονται με ένα προβλέψιμο μοτίβο που ξεκινά σε περιοχές μνήμης του εγκεφάλου και στη συνέχεια εξαπλώνεται.
Στον υγιή εγκέφαλο, η πρωτεΐνη tau υποστηρίζει τη λειτουργία των νευρώνων, που είναι τα νευρικά κύτταρα που αποτελούν το σύστημα επικοινωνίας του εγκεφάλου. Η πρωτεΐνη σταθεροποιεί μικροσωληνίσκους, οι οποίες είναι δομές που βοηθούν τους νευρώνες να μεταφέρουν μόρια και θρεπτικά συστατικά.
Ωστόσο, η πρωτεΐνη tau μπορεί επίσης να συμπεριφέρεται αφύσικα και να συλλέγεται σε τοξικές συστάδες που διαταράσσουν και σκοτώνουν τους νευρώνες.
Αυτό συμβαίνει όχι μόνο στο Αλτσχάιμερ, αλλά και σε άλλες προοδευτικές εγκεφαλικές καταστάσεις όπως η χρόνια τραυματική εγκεφαλοπάθεια. Αυτή είναι μια κατάσταση που συμβαίνει συχνά σε μπόξερ και ποδοσφαιριστές μετά από επαναλαμβανόμενους τραυματισμούς στο κεφάλι.
Η νέα μελέτη αφορά το ρόλο της μικρογλοίας στη διαδικασία συσσωμάτωσης tau. Τα μικρογλοία είναι ανοσοκύτταρα που βρίσκονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και καθοδηγούν την ανάπτυξη, την ανάπτυξη και τη λειτουργία του.
Ο διπλός ρόλος της μικρογλοίας
Σε προηγούμενη έρευνα, ο καθηγητής Holtzman και οι συνεργάτες του είχαν ήδη αποκαλύψει μια σχέση μεταξύ μικρογλοίας και tau που φάνηκε να προστατεύουν το ΚΝΣ: Διαπίστωσαν ότι τα ανοσοκύτταρα έχουν την ικανότητα να περιορίζουν το σχηματισμό τοξικών μορφών της πρωτεΐνης.
Ωστόσο, αυτό που είδαν τους έκανε να υποπτεύονται ότι η σχέση θα μπορούσε να είναι διπλή.
Φαίνεται ότι οι προσπάθειες της μικρογλοίας να εξαλείψουν τα μπερδεμένα ταυ σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου θα μπορούσαν να βλάψουν τους γειτονικούς νευρώνες.
Έτσι, η ομάδα αποφάσισε να ρίξει μια πιο προσεκτική ματιά στη σχέση microglia-tau χρησιμοποιώντας γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που παράγουν ανθρώπινη tau που εύκολα σχηματίζεται σε συστάδες.
Αυτά τα ποντίκια συνήθως αναπτύσσουν ταραγμένα ταυ στην ηλικία των 6 μηνών και εμφανίζουν συμπτώματα εγκεφαλικής βλάβης σε περίπου 9 μήνες.
Μερικά από τα ποντίκια έφεραν επίσης μια παραλλαγή του ανθρώπου ΑΠΟΕ γονίδιο που αυξάνει τον κίνδυνο ενός ατόμου να αναπτύξει Αλτσχάιμερ κατά 12 φορές. Η ομάδα είχε προηγουμένως βρει ότι αυτή η παραλλαγή, που ονομάζεται APOE4, αυξάνει σημαντικά την τοξικότητα του tau στους νευρώνες.
Όταν τα ποντίκια έφτασαν την ηλικία των 6 μηνών, οι ερευνητές πήραν μέρος στην άκρη και συμπλήρωσαν τη διατροφή τους για άλλους 3 μήνες με μια ένωση που μειώνει την μικρογλοία στον εγκέφαλο. Έδωσαν στους υπόλοιπους ένα εικονικό φάρμακο, ώστε να μπορούν να συγκρίνουν τα αποτελέσματα.
Παρουσία μικρογλοίας ζωτικής σημασίας για εγκεφαλική βλάβη;
Όταν τα ποντίκια έφτασαν την ηλικία των 9,5 μηνών, οι ερευνητές εξέτασαν και συνέκριναν τον εγκέφαλό τους. Διαπίστωσαν ότι η παρουσία μικρογλοίας έκανε σημαντική διαφορά στη συρρίκνωση του εγκεφάλου.
Ποντίκια με μπερδεμένα ταυ και υψηλό κίνδυνο APOE4 γονίδιο που δεν έλαβε συμπλήρωμα εξάντλησης των μικρογλοίων έδειξε σοβαρή συρρίκνωση του εγκεφάλου.
Αυτό το αποτέλεσμα έδειξε ότι πρέπει να υπάρχει μικρογλοία για να εμφανιστεί εγκεφαλική βλάβη.
Αντίθετα, η απουσία μικρογλοίας ως αποτέλεσμα της λήψης του συμπληρώματος οδήγησε σε σχεδόν καμία συρρίκνωση του εγκεφάλου στα ποντίκια που είναι επιρρεπή σε σύγχυση με APOE4 γονίδιο κινδύνου.
Επιπλέον, ο εγκέφαλός τους φαινόταν υγιής και έδειξε ελάχιστες ενδείξεις τοξικής ταυ.
Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι τα ποντίκια που είναι επιρρεπή σε σύγχυση με ένα διαγραμμένο ΑΠΟΕ το γονίδιο είχε μικρή συρρίκνωση του εγκεφάλου και έδειξε λίγα σημάδια τοξικής ταυ.
Περαιτέρω πειράματα αποκάλυψαν ότι ΑΠΟΕ φαίνεται να προκαλεί τη μικρογλοία. Μόλις δραστηριοποιηθούν με αυτόν τον τρόπο, η μικρογλοία στη συνέχεια οδηγεί στην ανάπτυξη των τοξικών ταυτών που καταστρέφουν τον εγκεφαλικό ιστό, προτείνουν οι ερευνητές.
«Η μικροεκκίνηση οδηγεί στον νευροεκφυλισμό»
«Η μικρογένεια οδηγεί στον νευροεκφυλισμό», λέει ο συγγραφέας της πρώτης μελέτης Yang Shi, Ph.D., μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του καθηγητή Holtzman, «πιθανώς μέσω νευρωνικού θανάτου που προκαλείται από φλεγμονή».
"Αλλά ακόμα κι αν αυτό συμβαίνει, εάν δεν έχετε μικρογλοία ή έχετε μικρογλοία, αλλά δεν μπορούν να ενεργοποιηθούν, οι επιβλαβείς μορφές tau δεν προχωρούν σε προχωρημένο στάδιο και δεν έχετε νευρολογική βλάβη", προσθέτει.
Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μικρογλοία έχει βασικό ρόλο στον νευροεκφυλισμό και θα μπορούσε να είναι ένας χρήσιμος στόχος στη θεραπεία της νόσου του Alzheimer και άλλων νευροεκφυλιστικών καταστάσεων.
Αν και η ένωση που χρησιμοποίησε η ομάδα για τη μείωση της μικρογλοίας στον εγκέφαλο των ποντικών δεν θα ήταν κατάλληλη για χρήση σε ανθρώπους, θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως αφετηρία για την ανάπτυξη φαρμάκων.
Η πρόκληση θα είναι να βρούμε έναν τρόπο στόχευσης των μικρογλοιών στο σημείο στο οποίο αρχίζουν να ευνοούν τις ασθένειες και όχι την υγεία.
"Εάν μπορούσαμε να βρούμε ένα φάρμακο που απενεργοποιεί συγκεκριμένα την μικρογλοία μόλις στην αρχή της φάσης νευροεκφυλισμού της νόσου, θα ήταν απολύτως άξιο αξιολόγησης σε ανθρώπους."
Καθηγητής David M. Holtzman
