Αλτσχάιμερ: Αυτό το αντίσωμα μπορεί να σταματήσει τον εγκεφαλικό τραυματισμό
Τα αντισώματα που μπορούν να αφαιρέσουν τοξικές πρωτεΐνες στο μυαλό των ποντικών μπορεί να οδηγήσουν σε θεραπείες που σταματούν την εγκεφαλική βλάβη που προκαλείται από τη νόσο του Alzheimer.
Αυτό ήταν το συμπέρασμα στο οποίο κατέληξαν οι ερευνητές μετά από διερεύνηση αντισωμάτων που στοχεύουν την πρωτεΐνη απολιποπρωτεΐνης Ε (APOE) σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Alzheimer.
Ένα από τα αντισώματα που εξέτασαν στα μισά επίπεδα τοξικών πλακών στον εγκέφαλο των ποντικών.
Οι ερευνητές προτείνουν επίσης ότι επειδή τα αντισώματα στοχεύουν μόνο την πρωτεΐνη APOE στις πλάκες, όχι στις ίδιες τις πλάκες, πιθανότατα θα προκαλούσαν μια μικρή ανοσολογική αντίδραση.
Ωστόσο, μια μεγάλη ανοσολογική απόκριση μπορεί να φλεγώσει τον εγκέφαλο.
Οι ερευνητές αναφέρουν τα ευρήματά τους σε ένα έγγραφο που πρόκειται να δημοσιευτεί στο Εφημερίδα Κλινικής Έρευνας.
Η νόσος του Alzheimer καταστρέφει τα εγκεφαλικά κύτταρα
Η νόσος του Αλτσχάιμερ σκοτώνει νευρώνες ή εγκεφαλικά κύτταρα και σταδιακά διαβρώνει την ικανότητά μας να θυμόμαστε, να σκεφτόμαστε, να κάνουμε μια συζήτηση, να παίρνουμε αποφάσεις και να φροντίζουμε τον εαυτό μας.
Είναι ο κύριος τύπος άνοιας και η έκτη κύρια αιτία θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες, όπου υπάρχουν 5,7 εκατομμύρια άνθρωποι που ζουν με την ασθένεια.
Καθώς ο πληθυσμός των Η.Π.Α. γερνάει, το βάρος της νόσου του Αλτσχάιμερ και άλλων άνοιας αναμένεται να αυξηθεί από 277 δισεκατομμύρια δολάρια σε 1,1 τρισεκατομμύρια δολάρια μεταξύ 2018 και 2050.
Ενώ οι αλλαγές στον εγκεφαλικό ιστό είναι γνωστό ότι συμβαίνουν πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα συμπεριφοράς του Αλτσχάιμερ, δεν είναι σαφές τι προκαλεί την ασθένεια και προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία ή θεραπεία που να την επιβραδύνει αποτελεσματικά.
Καθώς η ασθένεια εξελίσσεται, διαταράσσει το μεταβολισμό, την επιδιόρθωση και την επικοινωνία εντός και μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων, προκαλώντας σταδιακά να σταματήσουν να εργάζονται και να πεθάνουν.
Τοξικές πρωτεΐνες πλάκες
Από την εξέταση του εγκεφαλικού ιστού από άτομα που είχαν Αλτσχάιμερ όταν πέθαναν, οι ερευνητές έχουν μάθει πολλά για τις μοριακές και βιολογικές αλλαγές που συμβαίνουν καθώς εξελίσσεται η ασθένεια.
Ένα χαρακτηριστικό της νόσου του Alzheimer είναι οι εναποθέσεις ή πλάκες πρωτεΐνης που συσσωρεύονται έξω από τα εγκεφαλικά κύτταρα και διαταράσσουν τη λειτουργία τους.
Το κύριο συστατικό των πλακών είναι θραύσματα μιας φυσικώς απαντώμενης πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς, μία από τις οποίες - ονομάζεται βήτα-αμυλοειδές 42 - θεωρείται ιδιαίτερα τοξικό για τα εγκεφαλικά κύτταρα.
«Πολλοί άνθρωποι», εξηγεί ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης David Holtzman, ο οποίος είναι καθηγητής και επικεφαλής του Τμήματος Νευρολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο St. Louis, MO, «συσσωρεύει αμυλοειδές για πολλά χρόνια, και ο εγκέφαλος μπορεί» να το ξεφορτωθώ. "
Ο καθηγητής Holtzman και η ομάδα είναι πρόθυμοι να βρουν έναν τρόπο να καθαρίσουν τις πλάκες από τον εγκέφαλο, κατά προτίμηση προτού να έχουν την ευκαιρία να προκαλέσουν τη βλάβη που διαταράσσει τη λειτουργία του εγκεφάλου.
Στόχευση της πρωτεΐνης APOE
Η μεταφορά μιας παραλλαγής του γονιδίου APOE είναι ένας από τους ισχυρότερους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της νόσου του Alzheimer.
Η μεταφορά μιας παραλλαγής που αυξάνει τον κίνδυνο μιας ασθένειας δεν είναι η ίδια με την κληρονομική της νόσου. Μερικοί άνθρωποι μπορεί να έχουν την παραλλαγή υψηλότερου κινδύνου του γονιδίου και να μην αναπτύξουν ποτέ την ασθένεια.
Το γονίδιο APOE διδάσκει στα κύτταρα πώς να φτιάξουν την πρωτεΐνη APOE, η οποία στη συνέχεια συνδυάζεται με λιπίδια για να παράγει λιποπρωτεΐνες που βοηθούν στη μεταφορά χοληστερόλης και άλλων λιπών στο αίμα. Αυτό είναι σημαντικό για τη διατήρηση της υγείας των αιμοφόρων αγγείων και την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων.
Η μεταφορά της έκδοσης e4 του APOE, ωστόσο, αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου του Alzheimer. Αν και δεν είναι σαφές πώς αυτό σχετίζεται με την αιτία της νόσου, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι συνδέεται με την ύπαρξη περισσότερων πλακών αμυλοειδούς στον εγκέφαλο. Οι πλάκες αμυλοειδούς περιέχουν επίσης μικρές ποσότητες της πρωτεΐνης ΑΡΟΕ.
Σε προηγούμενη εργασία, ο καθηγητής Holtzman και οι συνεργάτες του έδειξαν πώς ένα μόριο με βάση το DNA γνωστό ως «αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο» - το οποίο παρεμβαίνει στην παραγωγή της πρωτεΐνης APOE - μείωσε κατά το ήμισυ την εγκεφαλική βλάβη σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Alzheimer.
Ωστόσο, ενώ η μείωση της ζημιάς που προκαλείται από τις πλάκες είναι ένα σημαντικό επίτευγμα, ένα ακόμη καλύτερο θα ήταν να τα απαλλαγούμε εντελώς. Γι 'αυτό η ομάδα ξεκίνησε τη νέα μελέτη.
Στόχευση της πρωτεΐνης APOE με αντισώματα
Όταν διερεύνησαν πώς μπορούν να βοηθήσουν τα αντισώματα, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι υπάρχει μια ομάδα από αυτά που προσκολλάται στην πρωτεΐνη APOE. Αυτή είναι μια ενέργεια που καλεί περιπολία ανοσοκυττάρων για την απόρριψη του αντισώματος και της συνδεδεμένης πρωτεΐνης.
Αυτό τους οδήγησε να αναρωτηθούν αν καλούν ή όχι τα ανοσοκύτταρα να μεταφέρουν αντισώματα που συνδέονται με την πρωτεΐνη ΑΡΟΕ στις πλάκες μπορεί επίσης να τα αναγκάσουν να μεταφέρουν την τοξική αμυλοειδή πρωτεΐνη.
Αποφάσισαν να δοκιμάσουν την ιδέα σε ποντίκια που έφεραν ανθρώπινο γονίδιο ΑΡΟΕ και είχαν γενετικά τροποποιηθεί για να αναπτύξουν τοξικές αμυλοειδείς πλάκες.
Οι ερευνητές ανέπτυξαν μια ομάδα αντισωμάτων που μπορούν να αναγνωρίσουν και να προσκολληθούν στην ανθρώπινη πρωτεΐνη ΑΡΟΕ.
Έβαλαν τα ποντίκια σε διαφορετικές ομάδες και τους έδωσαν εβδομαδιαίες ενέσεις. Κάθε ομάδα έλαβε ένα διαφορετικό αντίσωμα, με μια ομάδα να λαμβάνει εικονικό φάρμακο. Αυτό συνεχίστηκε για 6 εβδομάδες, μετά από αυτό το διάστημα οι ερευνητές εξέτασαν τον εγκέφαλο των ποντικών.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα επίπεδα πλάκας μειώθηκαν κατά το ήμισυ στην ομάδα των ποντικών που έλαβαν ένα αντίσωμα που ονομάζεται ΗΑΕ-4.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι το αντίσωμα επηρέασε μόνο την πρωτεΐνη APOE στον εγκέφαλο. δεν επηρέασε τα επίπεδα στο αίμα. Αυτό ήταν ένα σημαντικό - αν και κάπως μυστηριώδες - αποτέλεσμα, δεδομένου του σημαντικού ρόλου που έχει η πρωτεΐνη APOE στη μεταφορά λιπών και χοληστερόλης στο αίμα.
Δυνατότητα μειωμένων παρενεργειών
Όταν ερεύνησαν περαιτέρω, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η δομή της πρωτεΐνης APOE στις πλάκες του εγκεφάλου είναι διαφορετική από εκείνη της πρωτεΐνης APOE στο αίμα.
«Το αντίσωμα HAE-4 αναγνώρισε μόνο τη μορφή που βρέθηκε προσκολλημένη στις πλάκες στον εγκέφαλο», εξηγεί ο καθηγητής Holtzman.
Έχουν ήδη ξεκινήσει δοκιμές αντισωμάτων που ενδέχεται να καθαρίσουν τις πλάκες. Ωστόσο, οι ερευνητές επισημαίνουν ότι πολλά από αυτά είναι αντισώματα που συνδέονται με τα περισσότερα από τα μόρια στις τοξικές εναποθέσεις. Επομένως, μπορεί να προκαλέσουν μια σημαντική ανοσολογική αντίδραση που φλεγμονή στον εγκέφαλο.
Ο καθηγητής Holtzman λέει ότι η ελπίδα τους είναι ότι, με τη χρήση αντισωμάτων που συνδέονται μόνο με την πρωτεΐνη APOE στον εγκέφαλο, θα μπορούσαν ακόμη να καταφέρουν να αφαιρέσουν τις πλάκες, αλλά, λόγω της «λιγότερης ανοσοποιητικής ενεργοποίησης […] ενδέχεται να μην δούμε την ανεπιθύμητη πλευρά υπάρχοντα."
Αυτός και οι συνάδελφοί του ξεκινούν τώρα περαιτέρω έρευνα για να ανακαλύψουν αντισώματα που έχουν το ίδιο αποτέλεσμα όπως είδαν στα ποντίκια και είναι ασφαλή για χρήση σε ανθρώπους.
«Αφαιρώντας τις πλάκες, εάν ξεκινήσουμε αρκετά νωρίς, ενδέχεται να είμαστε σε θέση να σταματήσουμε τις αλλαγές στον εγκέφαλο που οδηγούν σε ξεχασμό, σύγχυση και γνωστική παρακμή».
Καθηγητής David Holtzman
Μερικοί από τους συγγραφείς έχουν δηλώσει ενδιαφέρον για ένα δίπλωμα ευρεσιτεχνίας που κατατέθηκε από κοινού με την Denali Therapeutics, η οποία βοήθησε στην ανάπτυξη των αντισωμάτων και χρηματοδότησε μερικώς τη μελέτη. Ο καθηγητής Holtzman διαβουλεύεται επίσης με την εταιρεία, όπως και για πολλές άλλες εταιρείες βιοτεχνολογίας.
