Καρκίνος: Γιατί πρέπει να βελτιωθεί η δοκιμή ναρκωτικών
Οι ερευνητές συνεχίζουν να αναπτύσσουν νέα φάρμακα για την καταπολέμηση του καρκίνου και ενώ ορισμένα είναι πραγματικά αποτελεσματικά, άλλα δεν εκπληρώνουν ποτέ την υπόσχεσή τους. Μια νέα μελέτη εξηγεί τώρα γιατί πολλά φάρμακα για τον καρκίνο μπορεί να μην λειτουργούν όπως πιστεύουν οι προγραμματιστές τους. Αλλά μέσα στο πρόβλημα βρίσκεται και η λύση.
Ο καρκίνος επηρεάζει εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο, και σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν ανταποκρίνεται στις μορφές θεραπείας που συνήθως συνταγογραφούν οι γιατροί.
Για αυτόν τον λόγο, οι ερευνητές συνεχίζουν να αναζητούν όλο και πιο αποτελεσματικά φάρμακα που μπορούν να σταματήσουν τον καρκίνο στα ίχνη του. Μερικές φορές, αυτές οι νέες θεραπείες ανταποκρίνονται στις προσδοκίες των προγραμματιστών τους, ενώ άλλες φορές υπολείπονται.
Καθώς η αναζήτηση για βελτιωμένα αντικαρκινικά φάρμακα συνεχίζεται, μια νέα μελέτη ανακάλυψε ότι πολλά από τα νέα φάρμακα που λειτουργούν συχνά στοχεύουν διαφορετικούς μηχανισμούς από αυτούς που οι επιστήμονες τους πρότειναν.
Αυτό μπορεί επίσης να εξηγήσει γιατί πολλά νέα φάρμακα δεν λειτουργούν.
Το εύρημα προέρχεται από μια ομάδα επιστημόνων στο Cold Spring Harbour Laboratory στη Νέα Υόρκη, η οποία αρχικά ξεκίνησε να μελετήσει ένα διαφορετικό θέμα. Ο Jason Sheltzer, Ph.D. και η ομάδα ήθελαν αρχικά να εντοπίσουν τα γονίδια που είχαν συνδέσεις με χαμηλά ποσοστά επιβίωσης μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία για καρκίνο.
Αλλά αυτή η εργασία τους οδήγησε να βρουν κάτι που δεν περίμεναν: ότι το MELK, μια πρωτεΐνη που προηγουμένως είχε σχέση με την ανάπτυξη του καρκίνου, δεν επηρεάζει την πρόοδο του όγκου.
Επειδή οι καρκινικοί όγκοι περιέχουν υψηλά επίπεδα ΜΕΛΚ, οι ερευνητές πίστευαν ότι τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποίησαν αυτήν την πρωτεΐνη για πολλαπλασιασμό. Σκέφτηκαν ότι με τη διακοπή της παραγωγής ΜΕΛΚ, αυτό θα επιβραδύνει επίσης την ανάπτυξη του όγκου.
Ωστόσο, ο Sheltzer και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι αυτό δεν ήταν αλήθεια. Όταν χρησιμοποίησαν εξειδικευμένη τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων (CRISPR) για να «απενεργοποιήσουν» τα γονίδια που κωδικοποιούσαν την παραγωγή MELK, αποδείχθηκε ότι αυτό δεν επηρέασε τα καρκινικά κύτταρα, τα οποία συνέχισαν να αυξάνονται όπως πριν.
Εάν ένας θεραπευτικός στόχος που οι ερευνητές πίστευαν ότι είχαν πολλές υποσχέσεις δεν λειτουργούσε με τον τρόπο που περίμεναν οι επιστήμονες, θα μπορούσε αυτό να ισχύει και για άλλους θεραπευτικούς στόχους; «Η πρόθεσή μου ήταν να διερευνήσω εάν το MELK ήταν μια παρέκκλιση», σημειώνει ο Sheltzer.
Ψεύτικες εγκαταστάσεις για νέα ναρκωτικά;
Στην τρέχουσα μελέτη - των οποίων τα αποτελέσματα εμφανίζονται στο περιοδικό Επιστημονική Μεταγραφική Ιατρική - Ο Sheltzer και οι συνεργάτες του διερεύνησαν εάν ο περιγραφόμενος «μηχανισμός δράσης» 10 νέων φαρμάκων αντιπροσωπεύει με ακρίβεια τον τρόπο λειτουργίας των φαρμάκων.
Οι ερευνητές δοκίμασαν και τα 10 φάρμακα σε κλινικές δοκιμές, με τη βοήθεια περίπου 1.000 εθελοντών, όλοι από τους οποίους είχαν λάβει διάγνωση καρκίνου.
«Η ιδέα για πολλά από αυτά τα φάρμακα είναι ότι εμποδίζουν τη λειτουργία μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης στα καρκινικά κύτταρα», εξηγεί ο Sheltzer.
«Και αυτό που δείξαμε είναι ότι τα περισσότερα από αυτά τα φάρμακα δεν λειτουργούν εμποδίζοντας τη λειτουργία της πρωτεΐνης που αναφέρθηκε ότι αποκλείουν. Αυτό εννοώ λοιπόν όταν μιλάω για μηχανισμό δράσης », συνεχίζει ο Sheltzer.
Ο ερευνητής προτείνει επίσης ότι «[κάποια] έννοια, αυτή είναι μια ιστορία της τεχνολογίας αυτής της γενιάς». Οι ερευνητές εξηγούν ότι προτού η τεχνολογία γονιδιακής επεξεργασίας γίνει ένα πιο διαδεδομένο μέσο για τη διακοπή της παραγωγής πρωτεϊνών, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν μια τεχνική που τους επέτρεψε να ενεργήσουν κατά την παρεμβολή RNA.
Πρόκειται για μια βιολογική διαδικασία μέσω της οποίας τα μόρια RNA βοηθούν στη ρύθμιση της παραγωγής συγκεκριμένων πρωτεϊνών. Ωστόσο, οι ερευνητές εξηγούν ότι αυτή η μέθοδος μπορεί να είναι λιγότερο αξιόπιστη από τη χρήση της τεχνολογίας CRISPR. Επιπλέον, θα μπορούσε να σταματήσει την παραγωγή πρωτεϊνών διαφορετικών από αυτές που είχαν αρχικά προβλεφθεί.
Έτσι, η ομάδα προχώρησε στη δοκιμή της ακρίβειας του μηχανισμού δράσης των ναρκωτικών χρησιμοποιώντας το CRISPR. Σε ένα πείραμα, επικεντρώθηκαν σε ένα υπό δοκιμή φάρμακο που προορίζεται να εμποδίσει την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται «PBK».
Το αποτέλεσμα? «Αποδεικνύεται ότι αυτή η αλληλεπίδραση με το PBK δεν έχει καμία σχέση με τον τρόπο που σκοτώνει πραγματικά τα καρκινικά κύτταρα», λέει ο Sheltzer.
Εύρεση του πραγματικού μηχανισμού δράσης
Το επόμενο βήμα ήταν να μάθετε ποιος ήταν ο πραγματικός μηχανισμός δράσης του φαρμάκου. Για να γίνει αυτό, οι ερευνητές πήραν μερικά καρκινικά κύτταρα και τα εξέθεσαν στο υποτιθέμενο φάρμακο στόχευσης PBK σε υψηλές συγκεντρώσεις. Στη συνέχεια, επέτρεψαν στα κύτταρα να προσαρμοστούν και να αναπτύξουν αντίσταση σε αυτό το φάρμακο.
«Οι καρκίνοι είναι πολύ γενετικά ασταθείς. Λόγω αυτής της έμφυτης αστάθειας, κάθε καρκινικό κύτταρο σε ένα πιάτο είναι διαφορετικό από αυτό που βρίσκεται δίπλα του. Ένα καρκινικό κύτταρο που αποκτά τυχαία μια γενετική αλλαγή που εμποδίζει την αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου θα πετύχει όταν σκοτωθούν τα άλλα », εξηγεί ο Sheltzer.
«Μπορούμε να επωφεληθούμε από αυτό. Αναγνωρίζοντας αυτήν τη γενετική αλλαγή, μπορούμε [επίσης] να προσδιορίσουμε πώς το φάρμακο σκότωνε τον καρκίνο », συνεχίζει.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα καρκινικά κύτταρα που χρησιμοποίησαν ανέπτυξαν την αντίστασή τους στο φάρμακο με την εξέλιξη μιας μετάλλαξης σε ένα γονίδιο που παράγει μια άλλη πρωτεΐνη: CDK11.
Οι μεταλλάξεις σήμαινε ότι το φάρμακο δεν μπορούσε να επηρεάσει την παραγωγή της πρωτεΐνης. Αυτό υποδηλώνει ότι αντί του PBK, το CDK11 μπορεί να είναι ο πραγματικός στόχος του υπό δοκιμή φαρμάκου.
«Πολλά φάρμακα που δοκιμάζονται σε ασθενείς με καρκίνο του ανθρώπου τραγικά δεν καταλήγουν να βοηθούν καρκινοπαθείς», σημειώνει ο Sheltzer. Προσθέτει ότι εάν οι επιστήμονες άλλαξαν τον τρόπο με τον οποίο διεξάγουν προκλινικές δοκιμές, θα μπορούσαν να αποκτήσουν μια πιο ακριβή κατανόηση του τρόπου λειτουργίας των ναρκωτικών και ποιος είναι πιθανότερο να βοηθήσουν.
«Εάν αυτό το είδος αποδεικτικών στοιχείων συλλέχθηκε συνήθως πριν τα φάρμακα εισέλθουν σε κλινικές δοκιμές, ενδέχεται να είμαστε σε θέση να κάνουμε μια καλύτερη δουλειά αναθέτοντας τους ασθενείς σε θεραπείες που είναι πιθανότερο να προσφέρουν κάποιο όφελος. Με αυτήν τη γνώση, πιστεύω ότι μπορούμε καλύτερα να εκπληρώσουμε την υπόσχεση για ιατρική ακριβείας. "
Jason Sheltzer, Ph.D.
