Πώς η καταστροφή ενός υποκινητή όγκου θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για τον καρκίνο
Οι επιστήμονες έχουν σπάσει έναν κυτταρικό μηχανισμό που οδηγεί το σχηματισμό όγκων στους περισσότερους τύπους καρκίνου. Αυτό το εύρημα θα μπορούσε να οδηγήσει σε πολύ απαραίτητες νέες θεραπείες για τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένου του σκληρού για θεραπεία τριπλού αρνητικού καρκίνου του μαστού.
Η ανακάλυψη αφορά τη μοριακή δραστικότητα της πρωτεΐνης καταστολής όγκου ρ53. Αυτή η πρωτεΐνη βρίσκεται μέσα στον πυρήνα του κυττάρου και προστατεύει το DNA του κυττάρου από το στρες. Για το λόγο αυτό απέκτησε το ψευδώνυμο «φύλακας του γονιδιώματος».
Ωστόσο, οι μεταλλαγμένες μορφές του p53, οι οποίες είναι συχνές στον καρκίνο, συμπεριφέρονται διαφορετικά από την κανονική p53. Αντί να προστατεύουν το κύτταρο, μπορούν να αναλάβουν ογκογονικές ή προαγωγικές του όγκου ιδιότητες και να γίνουν ενεργοί παράγοντες καρκίνου.
Προηγούμενες μελέτες είχαν ήδη δείξει ότι οι μεταλλάξεις p53 είναι πιο σταθερές από τις αντίστοιχες μη μεταλλαγμένες και μπορούν να συσσωρευτούν έως ότου τις εκλείψουν στον πυρήνα. Ωστόσο, ο μηχανισμός πίσω από τη σταθερότητα των μεταλλάξεων ρ53 παρέμεινε ασαφής.
Τώρα, ερευνητές από τη Σχολή Ιατρικής και Δημόσιας Υγείας του Πανεπιστημίου του Ουισκόνσιν-Μάντισον έχουν επιλέξει τον μηχανισμό σταθεροποίησης και προτείνουν ότι προσφέρει έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για νέες θεραπείες για τον καρκίνο. Τα ευρήματά τους εμφανίζονται στο περιοδικό Βιολογία κυττάρων φύσης.
Η διαδικασία σταθεροποίησης περιλαμβάνει δύο μόρια: το ένζυμο PIPK1-alpha και το «λιπιδικό αγγελιοφόρο» PIP2. Μεταξύ τους, φαίνεται να ρυθμίζουν τη λειτουργία του p53.
«Αν και το p53 είναι ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια στον καρκίνο», λέει ο συν-επικεφαλής ερευνητής και συγγραφέας της μελέτης Vincent L. Cryns, ο οποίος είναι καθηγητής ιατρικής, «ακόμα δεν έχουμε φάρμακα που να στοχεύουν συγκεκριμένα το p53».
«Φύλακας του γονιδιώματος»
Η πρωτεΐνη p53 προστατεύει το γονιδίωμα με διάφορους τρόπους. Μέσα στον πυρήνα, συνδέεται με το DNA. Όταν το υπεριώδες φως, η ακτινοβολία, τα χημικά ή άλλοι παράγοντες προκαλούν βλάβη στο DNA, το p53 αποφασίζει εάν θα επιδιορθώσει τη ζημιά ή θα δώσει εντολή στο κύτταρο να αυτοκαταστραφεί.
Εάν η απόφαση είναι να επιδιορθωθεί το DNA, το p53 ενεργοποιεί άλλα γονίδια για να ξεκινήσει αυτή η διαδικασία. Εάν το DNA δεν έχει επιδιορθωθεί, το p53 σταματά το κύτταρο από το διαχωρισμό και στέλνει ένα σήμα για να ξεκινήσει η απόπτωση, που είναι ένας τύπος προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.
Με αυτόν τον τρόπο, το μη μεταλλαγμένο ρ53 εμποδίζει τα κύτταρα με κατεστραμμένο DNA να διαχωριστούν και ενδεχομένως να αναπτυχθούν σε καρκινικούς όγκους.
Ωστόσο, πολλές μεταλλαγμένες μορφές του ρ53 περιλαμβάνουν αλλαγή σε ένα μόνο δομικό στοιχείο, ή αμινοξύ, στο πρωτεϊνικό μόριο, το οποίο το εμποδίζει να σταματήσει την αναπαραγωγή κυττάρων με κατεστραμμένο DNA.
Χρησιμοποιώντας μια σειρά κυτταροκαλλιεργειών, η ομάδα πίσω από τη νέα μελέτη ανακάλυψε ότι το ένζυμο PIPK1-άλφα συνδέεται με το p53 για να κάνει το PIP2 όταν τα κύτταρα γίνονται στρες λόγω βλάβης του DNA ή άλλης αιτίας.
Το PIP2 συνδέεται επίσης ισχυρά με το p53 και προκαλεί τη σύνδεση της πρωτεΐνης με τις «μικρές πρωτεΐνες θερμικού σοκ». Αυτή η σχέση με τις πρωτεΐνες θερμικού σοκ σταθεροποιεί το μεταλλαγμένο ρ53 και το επιτρέπει να προάγει τον καρκίνο.
«Οι μικρές πρωτεΐνες θερμικού σοκ είναι πραγματικά καλοί στη σταθεροποίηση των πρωτεϊνών», εξηγεί ο καθηγητής Cryns.
«Στην περίπτωσή μας, η δέσμευσή τους στο μεταλλαγμένο p53 πιθανώς διευκολύνει τις ενέργειές του που προάγουν τον καρκίνο, κάτι που διερευνούμε ενεργά», προσθέτει.
Στόχευση του p53 για την καταπολέμηση του καρκίνου
Οι επιστήμονες εξέπληξαν ότι βρήκαν το PIPK1-alpha και το PIP2 στον πυρήνα των κυττάρων, καθώς αυτά τα δύο μόρια τείνουν να εμφανίζονται μόνο στα κυτταρικά τοιχώματα.
Διαπίστωσαν επίσης ότι η διακοπή της οδού ΡΙΡ2 εμπόδισε τη συσσώρευση μεταλλαγμένου ρ53, σταματώντας αποτελεσματικά την προώθηση της ανάπτυξης όγκων.
Η ομάδα προτείνει ότι η απαλλαγή από το μεταλλαγμένο p53 θα μπορούσε να είναι ένας ισχυρός τρόπος για την καταπολέμηση των καρκίνων στον οποίο είναι ο βασικός μοχλός.
Αυτό θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη οδός για την ανακάλυψη φαρμάκων για τη θεραπεία του τριπλού αρνητικού καρκίνου του μαστού, ενός επιθετικού τύπου που, από τη φύση του, έχει λίγους άλλους οδηγούς για να στοχεύσει φάρμακα.
Οι ερευνητές τράουν ήδη για ενώσεις που μπλοκάρουν το PIPK1-alpha και θα μπορούσαν να γίνουν υποψήφια φάρμακα για τη θεραπεία όγκων με μεταλλαγμένο p53.
«Η ανακάλυψή μας για αυτό το νέο μοριακό σύμπλοκο δείχνει πολλούς διαφορετικούς τρόπους για να στοχεύσουμε το p53 για καταστροφή, συμπεριλαμβανομένου του αποκλεισμού του [PIPK1-alpha] ή άλλων μορίων που συνδέονται με το p53.»
Καθ. Vincent L. Cryns
