Το «φυσικό εντομοκτόνο» σκοτώνει τα προχωρημένα καρκινικά κύτταρα του προστάτη
Ένα από τα χαρακτηριστικά του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη είναι ένα ελαττωματικό γονίδιο καταστολής όγκων PTEN. Τώρα, μετά από έλεγχο των ενώσεων για την επίδρασή τους σε κύτταρα που δεν έχουν PTEN, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι ένα φυσικό εντομοκτόνο που ονομάζεται deguelin μπορεί να σκοτώσει τέτοια κύτταρα διακόπτοντας την ενεργειακή τους τροφοδοσία.
Το Deguelin ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων γνωστών ως μιτοχονδριακών αναστολέων. Τα φάρμακα εμποδίζουν τη δράση των μιτοχονδρίων.
Τα μιτοχόνδρια είναι τα μικροσκοπικά διαμερίσματα εντός των κυττάρων που μετατρέπουν τη γλυκόζη στο κύτταρο σε μόρια τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), τα οποία χρησιμεύουν ως μονάδες ενέργειας για την τροφοδότηση των διαφόρων λειτουργιών του κυττάρου.
Οι επιστήμονες στο Cold Spring Harbor Laboratory της Νέας Υόρκης διαπίστωσαν ότι η θεραπεία κυττάρων που στερούνται PTEN με ορισμένους τύπους μιτοχονδριακών αναστολέων προκάλεσε τα κύτταρα να χρησιμοποιούν γλυκόζη από το περιβάλλον τους για να κάνουν ATP και στη συνέχεια να τα μεταφέρουν στα μιτοχόνδρια τους για να τα διατηρήσουν.
Είναι σαν τα κύτταρα χωρίς PTEN, εξηγεί ο επικεφαλής της μελέτης, Lloyd Trotman, καθηγητής στο Cold Spring Harbor Laboratory, να «καταναλώνουν τεράστιες ποσότητες γλυκόζης» για να βοηθήσουν τα μιτοχόνδρια τους να επιβιώσουν. Το κάνουν αυτό στο σημείο όπου εξαντλούνται τα καύσιμα και πεθαίνουν.
Οι ερευνητές περιγράφουν το έργο τους - το οποίο περιελάμβανε τη χρήση ενός γενετικού μοντέλου ποντικού μεταστατικού καρκίνου του προστάτη που αναπτύχθηκε από την ομάδα του καθηγητή Trotman - σε μια δημοσίευση που δημοσιεύθηκε τώρα στο περιοδικό Αναφορές κυττάρων.
Υποστηρίζουν ότι τα ευρήματά τους δείχνουν ότι, στη σωστή δόση, ορισμένοι μιτοχονδριακοί αναστολείς όπως η deguelin - και ένας άλλος που ταυτοποίησαν ονομάζεται rotenone - μπορεί να είναι σε θέση να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη χωρίς να βλάψουν τα υγιή κύτταρα.
Ωστόσο, σημειώνουν επίσης ότι ο χρόνος και οι συνθήκες πρέπει να είναι σωστές - για παράδειγμα, το φάρμακο δεν θα λειτουργούσε εάν τα επίπεδα γλυκόζης είναι υψηλά.
«Η ελπίδα είναι», εξηγεί ο καθηγητής Trotman, «ότι η προσεκτικά χρονομετρημένη χορήγηση αυτών των φαρμάκων μπορεί να δημιουργήσει ένα πολύ καλύτερο παράθυρο επιλεκτικής δολοφονίας».
Καρκίνος του προστάτη και καταστολείς όγκων
Μετά τον καρκίνο του δέρματος, ο καρκίνος του προστάτη είναι ο πιο κοινός καρκίνος στους άνδρες στις Ηνωμένες Πολιτείες, όπου, το 2017, εκτιμάται ότι περίπου 161.360 άνθρωποι ανακάλυψαν ότι είχαν την ασθένεια.
Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, ο καρκίνος του προστάτη διαγιγνώσκεται πριν αρχίσει να εξαπλώνεται η ασθένεια. Ενώ ο καρκίνος βρίσκεται σε αυτήν την τοπική κατάσταση, είναι πολύ πιο εύκολο να αντιμετωπιστεί και το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών είναι κοντά στο 100 τοις εκατό.
Ωστόσο, όταν ο καρκίνος γίνει μεταστατικός - δηλαδή, έχει εξαπλωθεί και δημιουργήσει νέους όγκους σε άλλα μέρη του σώματος - είναι πολύ πιο δύσκολο να αντιμετωπιστεί.
Για άνδρες που έχουν διαγνωστεί με μεταστατικό ή προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, το μέσο ποσοστό επιβίωσης 5 ετών είναι 29 τοις εκατό.
Στο έγγραφο μελέτης τους, οι συγγραφείς σημειώνουν ότι «χαρακτηριστικό του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη» είναι ότι δύο γονίδια καταστολής όγκων - PTEN και p53 - δεν λειτουργούν σωστά επειδή είναι μεταλλαγμένα.
Όταν τα γονίδια καταστολής όγκων λειτουργούν σωστά, «επιβραδύνουν την κυτταρική διαίρεση», επιδιορθώνουν το σπασμένο DNA και προκαλούν προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.
Τα ελαττωματικά γονίδια καταστολής όγκων, από την άλλη πλευρά, δεν εκτελούν αυτές τις λειτουργίες και δημιουργούν ελαττωματικά κύτταρα που μπορούν να αναπτυχθούν ανεξέλεγκτα και να προκαλέσουν καρκίνο.
Η Deguelin σταμάτησε την εξέλιξη του καρκίνου
Ο καθηγητής Trotman και οι συνάδελφοί του προτείνουν ότι, από τα 3 εκατομμύρια άνδρες στις ΗΠΑ που έχουν καρκίνο του προστάτη, «περίπου 100.000 φέρουν καρκίνο με συν-μετάλλαξη [PTEN και p53]».
Αυτό τους «ώθησε» να αναζητήσουν φάρμακα που μπορεί να λειτουργούν ειδικά κατά των καρκίνων του προστάτη που φέρουν μεταλλαγμένο PTEN και p53.
Ωστόσο, επειδή «αρκετές μελέτες» έδειξαν ότι η απώλεια μόνο του p53 δεν προκαλεί καρκίνο του προστάτη, αποφάσισαν να επικεντρωθούν στο PTEN.
Οι ερευνητές ξεκίνησαν τη μελέτη εκτελώντας μια σειρά πειραμάτων χρησιμοποιώντας κύτταρα με και χωρίς PTEN.
Διαπίστωσαν ότι η deguelin είχε την ικανότητα να σκοτώσει και τους δύο τύπους κυττάρων, αλλά η δόση που απαιτείται για τη θανάτωση κυττάρων με PTEN (το κανονικό μοντέλο κυττάρων) ήταν 500 φορές υψηλότερη από τη δόση που απαιτείται για τη θανάτωση κυττάρων χωρίς PTEN (το μοντέλο καρκινικών κυττάρων).
Ανακάλυψαν επίσης ότι το φάρμακο είχε πολύ ισχυρότερη επίδραση στα κύτταρα χωρίς PTEN επειδή τα μιτοχόνδρια τους κατανάλωναν ATP «αντί να το παράγουν».
«Αυτό είναι ακριβώς το αντίθετο», λέει ο καθηγητής Trotman, «για το τι υποτίθεται ότι κάνουν τα μιτοχόνδρια. Τα μιτοχόνδρια υποτίθεται ότι δημιουργούν ATP για το υπόλοιπο κύτταρο. "
Τέλος, όταν στη συνέχεια εξέτασαν το deguelin στο μοντέλο του ποντικιού «θανατηφόρο» μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι σταμάτησε την πρόοδο του καρκίνου.
Το φάρμακο απαιτεί χαμηλά επίπεδα γλυκόζης
Οι ερευνητές προτείνουν ότι η «ευπάθεια» που τα ευρήματά τους έχουν εντοπίσει σε κύτταρα με ανεπάρκεια PTEN μπορεί να ανοίξει το δρόμο για «εξαιρετικά επιλεκτική στόχευση του ανίατου» καρκίνου του προστάτη χρησιμοποιώντας μιτοχονδριακούς αναστολείς.
Η μετφορμίνη, το ευρέως συνταγογραφούμενο φάρμακο για τον διαβήτη, είναι επίσης ένας μιτοχονδριακός αναστολέας και δοκιμάζεται ήδη σε κλινικές δοκιμές ως αντικαρκινική θεραπεία.
Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι στην περίπτωση του καρκίνου του προστάτη, η θεραπεία με μετφορμίνη φαίνεται να μειώνει τους θανάτους από ασθένειες αλλά όχι τη συχνότητα εμφάνισης.
«Αυτό υποδηλώνει», προσθέτουν, «ότι η μετφορμίνη μπορεί κατά προτίμηση να στοχεύει επιθετικό [καρκίνο του προστάτη]» και επί του παρόντος υπάρχουν δοκιμές που προσπαθούν να το ανακαλύψουν. Προτείνουν ότι τα νέα ευρήματά τους «συμβάλλουν σε αυτές τις προσπάθειες».
Ωστόσο, σημειώνουν ότι η μελέτη τους προτείνει επίσης ότι μία από τις προϋποθέσεις που είναι απαραίτητες για τους μιτοχονδριακούς αναστολείς να έχουν «μέγιστη επιλεκτική θανάτωση» είναι η «εξάντληση των προμηθειών γλυκόζης σε κύτταρα όγκου».
Αυτό θα έδειχνε την ανάγκη για ένα σενάριο θεραπείας που είναι αντίθετο με αυτό του διαβήτη, στο οποίο η μετφορμίνη λαμβάνεται αμέσως μετά από ένα γεύμα όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά.
Οι συγγραφείς καταλήγουν:
"Τα αποτελέσματά μας αντ 'αυτού δείχνουν ότι μπορεί να επιτευχθεί μεγαλύτερη επιλεκτικότητα εάν χορηγούνται φάρμακα όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι χαμηλά."
