Οι επιστήμονες μπορεί να βρήκαν τον «καλύτερο χρόνο» για τη χορήγηση χημειοφαρμάκων
Η καλύτερη ώρα της ημέρας να δώσει το φάρμακο χημειοθεραπείας σισπλατίνη σε άτομα με καρκίνο θα μπορούσε να είναι όταν ο υγιής ιστός τους είναι απασχολημένος με την επιδιόρθωση κατεστραμμένου DNA, σύμφωνα με νέα έρευνα σχετικά με τα βιολογικά ρολόγια και την επισκευή του DNA.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε τώρα στο PNAS, είναι ο πρώτος που χαρτογραφεί την επιδιόρθωση DNA στο σύνολο του γονιδιώματος ενός θηλαστικού στις 24 ώρες μετά τη θεραπεία με σισπλατίνη.
Οι ερευνητές πίσω από τη μελέτη χαρτογράφησαν την επιδιόρθωση του DNA σε ένα γονιδίωμα ποντικού, εντοπίζοντας συγκεκριμένα γονίδια και χρονισμούς.
«Βρήκαμε», εξηγεί ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Aziz Sancar, ο οποίος είναι καθηγητής βιοχημείας και βιοφυσικής στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας στο Chapel Hill, «[ότι] υπάρχουν περίπου 2.000 γονίδια, διαφορετικά μέρη των οποίων επιδιορθώνονται σε διαφορετικούς χρόνους της ημέρας, ανάλογα με το γονίδιο. "
Για ένα ποντίκι, φαίνεται ότι ο πιο πολυσύχναστος χρόνος για την επισκευή του DNA σε υγιή ιστό είναι πριν από την αυγή και πριν από το σούρουπο.
Επισκευή DNA και βιολογικά ρολόγια
Ο καθηγητής Sancar - ο οποίος κέρδισε το βραβείο Νόμπελ Χημείας του 2015 για το έργο του στις "μηχανιστικές μελέτες της επισκευής του DNA" - πιστεύει ότι μπορούμε να βελτιώσουμε τις θεραπείες για τον καρκίνο, κατανοώντας καλύτερα πώς συνεργάζονται η επισκευή του DNA και τα βιολογικά ρολόγια "σε όλο το γονιδίωμα και σε διάφορα όργανα. "
Όλοι οι οργανισμοί έχουν βιολογικά ρολόγια με τη μορφή συγκεκριμένων πρωτεϊνών μέσα σε κάθε κύτταρο σχεδόν κάθε οργάνου και ιστού.
Τα γονίδια που κωδικοποιούν και ελέγχουν τις βιολογικές πρωτεΐνες ρολογιού είναι παρόμοια σε ένα ευρύ φάσμα ειδών - από μύκητες έως μύγες φρούτων και ποντίκια με ανθρώπους.
Ρυθμίζουν όλες τις βιολογικές διεργασίες που ακολουθούν περίπου 24 ώρες καθημερινά, ή κιρκαδικό ρυθμό, και είναι ζωτικής σημασίας για την υγιή λειτουργία των οργάνων και των ιστών.
Ωστόσο, προς το παρόν, γνωρίζουμε λίγα για την αλληλεπίδραση μεταξύ γονιδίων βιολογικού ρολογιού και άλλων μοριακών διεργασιών, όπως η επισκευή του DNA, η οποία συνεχίζεται συνεχώς στο σώμα καθώς υπερασπίζεται τη βλάβη του DNA - όπως αυτή που προκαλείται από το υπεριώδες φως .
Σισπλατίνη και χρονοθεραπεία
Η σισπλατίνη είναι ένα φάρμακο χημειοθεραπείας που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία πολλών καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου των ωοθηκών, του καρκίνου των πνευμόνων, του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, του καρκίνου των όρχεων και του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου. Σκοτώνει καρκινικά κύτταρα καταστρέφοντας το DNA, διαταράσσοντας την επισκευή του DNA και προκαλώντας αυτοκτονία στα κύτταρα.
Δυστυχώς, η χρησιμότητα του φαρμάκου περιορίζεται από σοβαρές παρενέργειες - ειδικότερα, είναι τοξικό για το συκώτι, τα νεφρά, τον εγκέφαλο και το υπόλοιπο νευρικό σύστημα.
Οι ερευνητές επιθυμούν να βρουν τρόπους για τη μείωση των παρενεργειών της θεραπείας με σισπλατίνη. Ένα σχετικά νέο πεδίο που επιδιώκει αυτόν τον στόχο είναι η χρονοθεραπεία, μια προσέγγιση στην οποία τα φάρμακα χορηγούνται κάθε φορά που ταιριάζουν στο βιολογικό ρολόι.
Μελέτες έχουν δείξει ότι η χρονοθεραπεία θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία καταστάσεων όπως η επιληψία, η καούρα και το άσθμα, μεταξύ άλλων.
Η χρονοθεραπεία για αντικαρκινικά φάρμακα έχει ήδη αποτελέσει αντικείμενο αρκετών μελετών. Αυτά έχουν προσπαθήσει να καθορίσουν την καλύτερη ώρα της ημέρας κατά την οποία το φάρμακο έχει μέγιστες αντικαρκινικές επιδράσεις και ελάχιστες παρενέργειες.
Μέχρι στιγμής, τα αποτελέσματα τέτοιων μελετών «χρονοχημειοθεραπείας» ήταν απογοητευτικά. Αλλά ο καθηγητής Sancar πιστεύει ότι το σφάλμα μπορεί να έγκειται στο γεγονός ότι αυτές οι μελέτες έχουν υιοθετήσει μια «εμπειρική» προσέγγιση, με τους γιατρούς να χορηγούν τα φάρμακα σε διαφορετικές ώρες της ημέρας και στη συνέχεια να σημειώνουν ποια ήταν τα καλύτερα αποτελέσματα.
Μια προσέγγιση που λαμβάνει υπόψη τους χρόνους επισκευής του DNA - μια βασική βιολογική διαδικασία στον καρκίνο και τα φυσιολογικά κύτταρα - μπορεί να έχει μεγαλύτερη επιτυχία. Αυτή είναι η γωνία που ο καθηγητής Sancar και οι συνεργάτες του αποφάσισαν να διερευνήσουν.
Επισκευή γονιδιώματος με δύο βιολογικά ρολόγια
Στη νέα τους μελέτη, ανακάλυψαν ότι «η επιδιόρθωση του γονιδιώματος ελέγχεται από δύο κιρκάδια προγράμματα». Το ένα πρόγραμμα αφορά τη μεταγραφή γονιδίων και το άλλο όχι.
Η μεταγραφή είναι ο μηχανισμός μέσω του οποίου ο κώδικας που διατηρείται στο γονιδίωμα παραδίδεται στο κύτταρο μεταγράφοντάς τον από τη διπλή έλικα DNA σε ένα μονό κλώνο RNA. Ο κώδικας περιέχει οδηγίες είτε για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης είτε για τη ρύθμιση μιας κυτταρικής διαδικασίας.
Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η επιδιόρθωση του DNA των μεταγραφέντων μερών των γονιδίων ήταν πιο ενεργή λίγο πριν από την αυγή ή λίγο πριν το σούρουπο, ενώ η επισκευή του DNA των μη μεταγραφόμενων μερών ήταν συνήθως πιο ενεργή λίγο πριν από το σούρουπο.
Ο καθηγητής Sancar λέει ότι πρέπει να μάθουν πολλά για το πώς τα βιολογικά ρολόγια αλληλεπιδρούν με «βασικούς μηχανισμούς επισκευής του DNA».
Ωστόσο, αυτός και η ομάδα του πιστεύουν ότι περισσότερη γνώση αυτής της αλληλεπίδρασης θα μπορούσε να είναι σημαντική για την επιβράδυνση του καρκίνου, βελτιστοποιώντας τη χημειοθεραπεία, μειώνοντας παράλληλα τις παρενέργειές της.
"Η δουλειά μας προτείνει ότι θα μπορούσε να είναι καλύτερο να δοθεί σισπλατίνη σε ασθενείς όταν η φυσιολογική επιδιόρθωση του κυτταρικού DNA τους βρίσκεται στο αποκορύφωμά της."
Καθ. Aziz Sancar
