Η νόσος του Πάρκινσον: Οι επιστήμονες βρίσκουν νέο στόχο για την καταστροφή των πρωτεϊνών
Ο αποκλεισμός ενός ενζύμου θα μπορούσε να σταματήσει τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνικών συσσωματώσεων που συμβαίνει στον εγκέφαλο των ατόμων με νόσο του Πάρκινσον.
Αυτό ήταν το συμπέρασμα που κατέληξαν οι επιστήμονες στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Georgetown (GUMC) στην Ουάσιγκτον, μετά τη μελέτη του ενζύμου, που ονομάζεται USP13, στον εγκέφαλο των ποντικών και των ανθρώπων.
Η μελέτη, η οποία εμφανίζεται στο περιοδικό Ανθρώπινη Μοριακή Γενετική, μπορεί να είναι ο πρώτος που θα εξηγήσει το ρόλο του USP13 στην τοξική συσσώρευση πρωτεϊνικών συσσωματώσεων στον εγκέφαλο.
Οι συσσωρεύσεις πρωτεϊνών ονομάζονται σώματα Lewy και εμφανίζονται επίσης σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της άνοιας σώματος Lewy και της ατροφίας πολλαπλών συστημάτων.
«Αυτή η μελέτη», λέει ο επικεφαλής συγγραφέας Xiaoguang Liu, επίκουρος καθηγητής νευρολογίας στο GUMC, «παρέχει νέα στοιχεία ότι το USP13 επηρεάζει την ανάπτυξη και την κάθαρση των συσσωματώσεων πρωτεϊνών του σώματος Lewy, υποδηλώνοντας ότι η στόχευση του USP13 μπορεί να είναι θεραπευτικός στόχος για τη νόσο του Πάρκινσον και άλλα παρόμοια μορφές νευροεκφυλισμού. "
Η νόσος του Πάρκινσον και τα σώματα Lewy
Η νόσος του Πάρκινσον είναι μια εκφυλιστική διαταραχή που επηρεάζει κυρίως τον έλεγχο της κίνησης. Τα τυπικά συμπτώματα περιλαμβάνουν τρόμο, δυσκαμψία και βραδυκινησία, η οποία είναι αργή κίνηση.
Τα άτομα με νόσο του Πάρκινσον μπορεί επίσης να αντιμετωπίσουν προβλήματα ύπνου, άγχος, κατάθλιψη, δυσκοιλιότητα και κόπωση.
Σύμφωνα με την American Parkinson Disease Association, περίπου 10 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως ζουν με τη νόσο του Parkinson. Ο αριθμός αυτός περιλαμβάνει περίπου 1 εκατομμύριο άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Η ασθένεια εμφανίζεται κυρίως μετά την ηλικία των 50 ετών, αλλά υπάρχει μια πιο σπάνια μορφή που ονομάζεται Parkinson πρώιμης έναρξης που μπορεί να αναπτυχθεί σε νεαρή ηλικία.
Η νόσος του Πάρκινσον καταστρέφει τα κύτταρα σε μια περιοχή του εγκεφάλου που είναι γνωστή ως το ουσιαστικό nigra. Τα νευρικά κύτταρα σε αυτήν την περιοχή επικοινωνούν απελευθερώνοντας έναν χημικό αγγελιοφόρο που ονομάζεται ντοπαμίνη. Αυτή η αλληλεπίδραση βοηθά με τον «συντονισμό» του ελέγχου κίνησης.
Οι επιστήμονες δεν είναι σίγουροι τι ακριβώς προκαλεί το θάνατο των κυττάρων που απελευθερώνουν ντοπαμίνη στη νόσο του Πάρκινσον, αλλά τα σώματα του Lewy είναι ψηλά στη λίστα των υπόπτων.
Οι μεταθανάτιες εξετάσεις ατόμων που είχαν νόσο του Πάρκινσον βρήκαν σώματα Lewy σε νευρικά κύτταρα, ή νευρώνες, του nigra ουσίας και άλλων τμημάτων του εγκεφάλου.
Μια πρωτεΐνη που ονομάζεται άλφα-συνουκλεΐνη είναι το κύριο συστατικό αυτών των τοξικών, κυκλικών δομών. Ωστόσο, ο ρόλος που παίζει αυτή η πρωτεΐνη στον υγιή εγκέφαλο είναι κάπως ασαφής.
Ετικέτες Alpha-synuclein και ubiquitin
Αυτό που γνωρίζουν οι επιστήμονες είναι ότι όταν η άλφα-συνουκλεΐνη φέρει ετικέτες της μικρής πρωτεΐνης ουβικιτίνης, τα ένζυμα έρχονται και τα μεταφέρουν για καταστροφή. Η διαδικασία σήμανσης πρωτεϊνών για κάθαρση χρησιμοποιώντας ετικέτες ubiquitin ονομάζεται ubiquitination.
Η πρόσφατη μελέτη αποκαλύπτει ότι το USP13 αφαιρεί τις ετικέτες ubiquitin στην άλφα-συνουκλεΐνη. Ως αποτέλεσμα, τα ένζυμα δεν καθαρίζουν την πρωτεΐνη και συσσωρεύονται για να σχηματίσουν τοξικά σώματα Lewy.
Οι ερευνητές έδειξαν ότι ο αποκλεισμός του USP13 σε μοντέλα ποντικών της νόσου του Parkinson έκανε τα σώματα του Lewy να εξαφανιστούν και επίσης τους εμπόδισαν να σχηματιστούν ξανά.
Αυτό ακολούθησε την ανακάλυψη ότι ο μεταγενέστερος εγκεφαλικός ιστός των ατόμων με νόσο του Πάρκινσον περιείχε υψηλά επίπεδα USP13.
Η ομάδα διερεύνησε επίσης τη σχέση μεταξύ USP13, alpha-synuclein και μιας άλλης πρωτεΐνης που συνδέεται με τη νόσο του Parkinson που ονομάζεται parkin.
Το USP13 σταμάτησε το parkin να κάνει τη δουλειά του
Το Parkin βοηθά στην άμεση διάσπαση των πρωτεϊνών στα κύτταρα Ανιχνεύει τις ετικέτες ubiquitin και στοχεύει την πρωτεΐνη με ετικέτα για αποδόμηση. Οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει συνδέσμους μεταξύ ορισμένων μορφών της νόσου του Πάρκινσον και της «απώλειας της λειτουργίας του πάρκιν».
Φαίνεται ότι, με την αφαίρεση των ετικετών ubiquitin, το USP13 εμποδίζει το parkin να εκδώσει άλφα-συνουκλεΐνη στη διαδικασία διαχείρισης αποβλήτων του κελιού.
Χρησιμοποιώντας μοντέλα ποντικών για τη νόσο του Πάρκινσον, η ομάδα έδειξε ότι τόσο η επισήμανση όσο και η καταστροφή της άλφα-συνουκλεΐνης αυξήθηκαν όταν τα ποντίκια είχαν έλλειψη USP13.
Υπήρχε επίσης λιγότερη καταστροφή κυττάρων ντοπαμίνης σε αυτούς τους ποντικούς και βελτιωμένη κινητική λειτουργία.
Οι ερευνητές θέλουν τώρα να αναπτύξουν έναν αποκλειστή USP13 που οι γιατροί μπορούν να χρησιμοποιήσουν ως μέρος μιας θεραπείας που στοχεύει στην κάθαρση των πρωτεϊνών σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η νόσος του Πάρκινσον.
"Η κάθαρση των νευροτοξικών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της άλφα-συνουκλεΐνης, μπορεί να εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ της ουβικιτινίωσης και της απο-ουβικιτινίωσης."
Xiaoguang Liu, GUMC
