Καρκίνος: Η νέα ένωση ενισχύει τη χημειοθεραπεία, αποτρέπει την αντοχή στη θεραπεία
Οι ερευνητές μπορεί να έχουν βρει έναν τρόπο να σταματήσουν τα καρκινικά κύτταρα να αμυνθούν έναντι της χημειοθεραπείας. Σε μια νέα μελέτη ποντικών, η παρεμπόδιση μιας οδού επιδιόρθωσης DNA εμπόδισε τα καρκινικά κύτταρα να επιβιώσουν ή να γίνουν ανθεκτικά στη θεραπεία.
Ο Graham Walker, καθηγητής Βιολογίας της Αμερικανικής Εταιρείας Καρκίνου στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης (MIT) στο Cambridge, είναι ένας από τους ανώτερους συγγραφείς της νέας εργασίας.
Στην προηγούμενη έρευνά του, ο καθηγητής Walker μελέτησε μια διαδικασία επιδιόρθωσης DNA στην οποία βασίζονται τα καρκινικά κύτταρα για να αποφευχθεί η ζημιά της χημειοθεραπείας. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται σύνθεση translesion (TLS).
Όπως εξηγούν οι ερευνητές, τα υγιή κύτταρα μπορούν κανονικά να επιδιορθώσουν το DNA αφαιρώντας με ακρίβεια τη βλάβη του DNA.
Ωστόσο, όταν τα κύτταρα γίνονται καρκινικά, δεν μπορούν πλέον να βασίζονται σε αυτό το κανονικό σύστημα επισκευής. Αντ 'αυτού, χρησιμοποιούν το TLS, το οποίο είναι λιγότερο ακριβές.
Συγκεκριμένα, η TLS χρησιμοποιεί εξειδικευμένες πολυμεράσες DNA TLS. Οι πολυμεράσες είναι ένζυμα που μπορούν να δημιουργήσουν αντίγραφα DNA. Οι κανονικές πολυμεράσες DNA αντιγράφουν το DNA με ακρίβεια, αλλά οι πολυμεράσες DNA TLS αντιγράφουν το κατεστραμμένο DNA με λιγότερο ακριβή τρόπο.
Γιατί τα χημειοφάρμακα χρειάζονται ώθηση
Αυτή η «ατελής» διαδικασία αναπαραγωγής DNA οδηγεί ουσιαστικά σε μεταλλάξεις που καθιστούν τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά σε μελλοντικές θεραπείες που βλάπτουν το DNA.
«Επειδή αυτές οι πολυμεράσες DNA TLS είναι πραγματικά επιρρεπείς σε σφάλματα, ευθύνονται για σχεδόν όλη τη μετάλλαξη που προκαλείται από φάρμακα όπως η σισπλατίνη», εξηγεί ο συν-ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Michael Hemann, αναπληρωτής καθηγητής βιολογίας στο MIT.
Η σισπλατίνη είναι ένα φάρμακο χημειοθεραπείας που συνταγογραφούν οι γιατροί για τη θεραπεία διαφόρων μορφών καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων της ουροδόχου κύστης, της κεφαλής και του λαιμού, των πνευμόνων, των ωοθηκών και των όρχεων.
Λειτουργεί παρεμβαίνοντας στην επιδιόρθωση του DNA, προκαλώντας βλάβη στο DNA και τελικά προκαλώντας θάνατο από καρκινικά κύτταρα.
Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα είναι συχνά ανθεκτικά στη σισπλατίνη. Το φάρμακο έχει επίσης πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως «σοβαρά νεφρικά προβλήματα, αλλεργικές αντιδράσεις, μείωση [d] ανοσία σε λοιμώξεις, γαστρεντερικές διαταραχές, αιμορραγία και απώλεια ακοής».
Γι 'αυτό, στη νέα μελέτη, οι επιστήμονες ξεκίνησαν να ενισχύσουν τη δύναμη αυτού του φαρμάκου. "Είναι πολύ καλά αποδεδειγμένο ότι με αυτές τις χημειοθεραπείες πρώτης γραμμής που χρησιμοποιούμε, εάν δεν σας θεραπεύσουν, σας κάνουν χειρότερο", λέει ο Hemann.
«Προσπαθούμε να κάνουμε τη θεραπεία να λειτουργεί καλύτερα και θέλουμε επίσης να κάνουμε τον όγκο να είναι επαναλαμβανόμενος ευαίσθητος στη θεραπεία με επαναλαμβανόμενες δόσεις», προσθέτει.
Ο Pei Zhou, καθηγητής βιοχημείας στο Πανεπιστήμιο Duke στο Durham, NC και Jiyong Hong, καθηγητής χημείας στο Πανεπιστήμιο Duke, είναι επίσης ανώτεροι συγγραφείς της νέας μελέτης, η οποία εμφανίζεται τώρα στο περιοδικό Κύτταρο.
1 φάρμακο στα 10.000 ενισχύει τη σισπλατίνη
Ο Hemann, ο καθηγητής Walker, και οι συνάδελφοί τους ξεκίνησαν στρέφοντας σε κάποια προηγούμενη έρευνα που διεξήγαγαν πριν από μια δεκαετία περίπου.
Εκείνη την εποχή, δημοσίευσαν δύο μελέτες που έσπασαν τους μηχανισμούς που παίζουν στο TLS. Έδειξαν ότι, προκειμένου να λειτουργήσει η σισπλατίνη, το TLS έπρεπε να διαταραχθεί.
Συγκεκριμένα, διαπίστωσαν ότι η μείωση της έκφρασης της TLS πολυμεράσης Rev1 χρησιμοποιώντας παρεμβολές RNA έκανε το φάρμακο σισπλατίνη πολύ πιο αποτελεσματικό στην καταπολέμηση του λεμφώματος και του καρκίνου του πνεύμονα σε μοντέλα ποντικών, αποτρέποντας τους επαναλαμβανόμενους όγκους να μην είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία.
Στη νέα μελέτη, εξέτασαν περίπου 10.000 φαρμακευτικές ενώσεις με τη δυνατότητα να διακόψουν τη διαδικασία TLS.
Τελικά βρήκαν ένα φάρμακο που συνδέεται στενά με το Rev1 και το εμποδίζει να αλληλεπιδρά με άλλες πολυμεράσες και πρωτεΐνες που είναι απαραίτητες για την εμφάνιση του TLS.
Οι ερευνητές εξέτασαν αυτήν την ένωση σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε διάφορους τύπους καρκινικών κυττάρων του ανθρώπου και ανακάλυψαν ότι ο συνδυασμός κατέστρεψε πολλά περισσότερα καρκινικά κύτταρα από το χημειο φάρμακο μόνο.
Επίσης, τα καρκινικά κύτταρα που επιβίωσαν ήταν λιγότερο πιθανό να σχηματίσουν νέες μεταλλάξεις που θα τα καθιστούσαν ανθεκτικά στη θεραπεία.
«Επειδή αυτός ο νέος αναστολέας [TLS] στοχεύει στη μεταλλαξιογόνο ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να αντιστέκονται στη θεραπεία», εξηγεί ο συν-συγγραφέας της μελέτης και ο μεταδιδακτορικός ερευνητής του MIT Nimrat Chatterjee, «μπορεί δυνητικά να αντιμετωπίσει το ζήτημα της υποτροπής του καρκίνου, όπου οι καρκίνοι συνεχίζουν να εξελίσσονται από νέα μεταλλάξεις και μαζί αποτελούν μια μεγάλη πρόκληση στη θεραπεία του καρκίνου. "
Η ένωση «αυξάνει τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων»
Στη συνέχεια, οι επιστήμονες δοκίμασαν το συνδυασμό φαρμάκων σε ένα μοντέλο μελανώματος ποντικού με καρκινικά κύτταρα ανθρώπου και είδαν ότι οι όγκοι συρρικνώθηκαν πολύ περισσότερο όταν οι επιστήμονες τα αντιμετώπισαν με το συνδυασμό φαρμάκων παρά μόνο με σισπλατίνη.
"Αυτή η ένωση αύξησε την κυτταρική θανάτωση με σισπλατίνη και απέτρεψε τη μεταλλαξογένεση, κάτι που περιμέναμε από το να μπλοκάρει αυτό το μονοπάτι."
Καθ. Graham Walker
Στο μέλλον, οι ερευνητές σκοπεύουν να εξετάσουν τους μηχανισμούς πίσω από τα αποτελέσματα αυτού του συνδυασμού. Στόχος τους είναι να ξεκινήσουν τη δοκιμή σε ανθρώπους.
«Αυτός είναι ένας μελλοντικός σημαντικός στόχος, να προσδιορίσουμε σε ποιο πλαίσιο αυτή η συνδυαστική θεραπεία θα λειτουργήσει ιδιαίτερα καλά», λέει ο Hemann.
«Ελπίζουμε ότι η κατανόησή μας για το πώς λειτουργούν και πότε εργάζονται θα συμπίπτει με την κλινική ανάπτυξη αυτών των ενώσεων, οπότε τη στιγμή που θα χρησιμοποιηθούν, θα καταλάβουμε σε ποιους [ανθρώπους] θα πρέπει να δοθούν "
