Η διπλή επίθεση με δύο υπάρχοντα φάρμακα καταστρέφει τον καρκίνο του πνεύμονα
Σπάζοντας έρευνα καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η χρήση δύο υπαρχόντων φαρμάκων θα μπορούσε να αντιμετωπίσει με επιτυχία ορισμένους καρκίνους του πνεύμονα. Η μελέτη ερευνά βαθιά στο κιτ μοριακής επιβίωσης των όγκων των πνευμόνων.
Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι τώρα η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες, υπεύθυνος για σχεδόν 160.000 θανάτους κάθε χρόνο.
Πολλοί οδηγούνται από το ογκογόνο KRAS. Το KRAS είναι ένα ουσιαστικό γονίδιο, αλλά με τη μεταλλαγμένη του μορφή, είναι ένα σημαντικό βήμα στη δημιουργία πολλών τύπων καρκίνου.
Για πάνω από 30 χρόνια, το ογκογόνο KRAS ήταν το επίκεντρο της έρευνας. Η εύρεση τρόπου αφαίρεσης των δοντιών της θα ήταν καθοριστική για τη θεραπεία μιας σειράς καρκίνων.
Στο πλαίσιο αυτής της προσπάθειας, αντί να στοχεύουν άμεσα το γονίδιο, ορισμένοι επιστήμονες έχουν επικεντρωθεί σε μονοπάτια που σχετίζονται με το λάθος γονίδιο.
Ένα μονοπάτι ενδιαφέροντος επικεντρώνεται στην ινσουλίνη και στον ινσουλίνη αυξητικό παράγοντα-1 (IGF-1). Αυτό το μονοπάτι βοηθά στη ρύθμιση της πρόσληψης θρεπτικών ουσιών στο κύτταρο, παρέχοντας του την ενέργεια και τις πρώτες ύλες που χρειάζεται να αναπτυχθεί.
Εάν η τροφοδοσία καυσίμου του καρκινικού κυττάρου θα μπορούσε να διακοπεί, η πορεία του προς τα εμπρός μπορεί να σταματήσει. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν τα ογκογόνα KRAS εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη οδό και, σε κλινικές δοκιμές, τα αποτελέσματα δεν ήταν ενθαρρυντικά.
Στην πραγματικότητα, μια μελέτη σε ποντίκια διαπίστωσε ότι οι όγκοι των πνευμόνων έγιναν πιο επιθετικοί μετά την καταστολή του μονοπατιού.
Επίθεση μονοπατιών που σχετίζονται με το KRAS
Αμέτρητη, μια ομάδα από το Παιδικό Νοσοκομείο της Βοστώνης στη Μασαχουσέτη χρησιμοποίησε μια νέα προσέγγιση. Στη μελέτη ποντικών που αναφέρθηκε παραπάνω, η οδός σηματοδότησης ινσουλίνης / IGF-1 έκλεισε μόνο εν μέρει. Στην τελευταία μελέτη, ωστόσο, χρησιμοποιήθηκε μια γενετική τεχνική που την έκλεισε εντελώς.
Για να γίνει αυτό, οι επιστήμονες διέσχισαν δύο στελέχη γενετικά τροποποιημένων ποντικών. Το πρώτο είναι ένα καλά χρησιμοποιημένο μοντέλο για καρκίνο του πνεύμονα που οδηγείται από το KRAS και το άλλο είναι ένα ποντίκι που χρησιμοποιείται για τη μελέτη του διαβήτη που στερείται σηματοδότησης ινσουλίνης / IGF-1.
Στο μοντέλο του ποντικιού του διαβήτη, η οδός ινσουλίνης / IGF-1 ξεκλειδώνεται με τη διαγραφή δύο γονιδίων: Irs1 και Irs2. Αυτές κωδικοποιούν πρωτεΐνες «προσαρμογέα», οι οποίες είναι απαραίτητες για την ομαλή λειτουργία της οδού ινσουλίνης / IGF-1.
«Η μελέτη μας χρησιμοποιεί έναν ισχυρό τρόπο για τον αποκλεισμό της σηματοδότησης ινσουλίνης / IGF-1 και αντιμετωπίζει μια μακροχρόνια ερώτηση σχετικά με τον καρκίνο του πνεύμονα μεταλλαγμένου KRAS. Όταν χρησιμοποιείτε γενετική, τα αποτελέσματα μπορεί να είναι πιο πειστικά ».
Ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Nada Kalaany, Ph.D, επίκουρος καθηγητής στο Harvard Medical School, Boston, MA
Χρησιμοποιώντας το νέο τους μοντέλο, οι επιστήμονες έδειξαν ότι με την καταστολή των δύο πρωτεϊνών προσαρμογής, η σηματοδότηση ινσουλίνης / IGF-1 αποκλείεται και οι όγκοι των πνευμόνων καταστέλλονται σημαντικά:
«Σχεδόν όλα τα ζώα σε αυτό το μοντέλο καρκίνου του πνεύμονα συνήθως πεθαίνουν εντός 15 εβδομάδων από την ενεργοποίηση του KRAS», λέει η Kalaany. «Όμως, αυτοί που έχασαν τόσο το Irs1 όσο και το Irs2 ήταν εντελώς καλά - δεν είδαμε σχεδόν καθόλου όγκους στις 10 έως 15 εβδομάδες».
Αυτό το εύρημα είναι σημαντικό επειδή τα φάρμακα που εμποδίζουν τη σηματοδότηση ινσουλίνης / IGF-1 είναι ήδη σε χρήση και διατίθενται ελεύθερα.
Τα αποτελέσματα δημοσιεύονται αυτήν την εβδομάδα στο Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών. Ενώ τα προκαταρκτικά ευρήματα είναι ελπιδοφόρα, οι ερευνητές γνώριζαν ότι έπρεπε να γίνουν περισσότερα. Ο καρκίνος είναι μια σύνθετη, διαρκώς μεταμορφωμένη ασθένεια με τρομακτική ικανότητα για την παράκαμψη ιατρικών παρεμβάσεων.
Καρκίνος του πνεύμονα με εξωσωματική
Για να παρατηρήσει εάν τα καρκινικά κύτταρα ήταν σε θέση να περιηγηθούν σε αυτό το νέο οδόφραγμα, η ομάδα άφησε τα ζώα να ζήσουν περισσότερο για να δουν τι συνέβη στη συνέχεια.
Όπως εξηγεί ο Kalaany, «[S] αρκετά, περίπου 16 εβδομάδες, αρχίσαμε να βλέπουμε κάποιους όγκους. Έτσι, τότε ρωτήσαμε, πώς αυτά τα καρκινικά κύτταρα μπόρεσαν να ξεπεράσουν την απώλεια των Irs1 και Irs2; "
Η απάντηση βρέθηκε στα επίπεδα των βασικών κυτταρικών δομικών στοιχείων: αμινοξέα. Κύτταρα όγκου που στερούνται των πρωτεϊνών προσαρμογής απέτυχαν να μετακινήσουν τα αμινοξέα στα κύτταρα τους, παρά την άφθονη παροχή έξω από το κύτταρο.
«Οι αυξητικοί παράγοντες, όπως το IGF-1, λένε στα κύτταρα ότι υπάρχουν θρεπτικά συστατικά», λέει η Kalaany, «οπότε όταν καταστέλλετε τη σηματοδότησή τους, τα καρκινικά κύτταρα δεν παίρνουν τα αμινοξέα και πιστεύουν ότι είναι λιμοκτονούν».
«Ωστόσο, βρήκαμε ότι τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αντισταθμίσουν αυτό και να διαλύσουν τις δικές τους πρωτεΐνες για να παράγουν αμινοξέα».
Έτσι, οι όγκοι που βασίζονται στο KRAS έριξαν μια σφαίρα καμπύλης: είχαν, για άλλη μια φορά, καταλάβει μια λύση. Διασπώντας τους - σε μια διαδικασία γνωστή ως αυτοφαγία - μπορούν να δημιουργήσουν την πρώτη ύλη που χρειάζονται για να ευδοκιμήσουν.
Οι ερευνητές, ωστόσο, ήταν ένα βήμα μπροστά.
Ξεκινώντας τον καρκίνο στο πέρασμα
Φάρμακα που αναστέλλουν τη διάσπαση των πρωτεϊνών είναι ήδη διαθέσιμα. Σε αυτά περιλαμβάνονται η χλωροκίνη, η οποία επί του παρόντος εμπλέκεται σε διάφορες δοκιμές για καρκινικά φάρμακα και η βορτεζομίμπη, η οποία εμποδίζει τα πρωτεασώματα (δομές πέψης πρωτεϊνών) και χρησιμοποιείται ήδη για τη θεραπεία του μυελώματος.
Όταν τα δύο άκρα της επίθεσης συνδυάστηκαν, τα αποτελέσματα ήταν κάτι παραπάνω από ενθαρρυντικό. Διαπίστωσαν ότι τα καρκινικά κύτταρα που στερούνται Irs1 και Irs2 δεν αναπτύχθηκαν καλά και, όταν προστέθηκαν οι αναστολείς, η ανάπτυξη σταμάτησε σχεδόν εντελώς.
Θα απαιτηθούν επιπλέον μελέτες για να κατανοήσουμε πώς αυτοί οι δύο τύποι φαρμάκων μπορούν να αλληλεπιδράσουν σε έναν ασθενή. Ωστόσο, αυτή είναι μια σημαντική ανακάλυψη, και οι ερευνητές είναι ενθουσιασμένοι που το μεταφέρουν στην επόμενη φάση.
«Η δουλειά μας προσπαθεί να εντοπίσει μεταβολικές εξαρτήσεις και ευπάθειες στους όγκους», λέει η Kalaany. «Αν εντοπίσουμε συνεργάτες, θα θέλαμε να κάνουμε μια κλινική δοκιμή σε καρκίνο του πνεύμονα χωρίς μικρά κύτταρα που συνδυάζει αναστολείς IGF-1 με αναστολείς της αυτοφαγίας ή αναστολείς του πρωτεασώματος».
Δοκιμάζοντας σε κάθε σημείο του κιτ επιβίωσης ενός καρκινικού κυττάρου, οι ερευνητές θα νικήσουν μια μέρα τον καρκίνο.
