Αυτό το φάρμακο απέτυχε να θεραπεύσει τον καρκίνο, αλλά θα μπορούσε να βελτιώσει την άνοια
Η άνοια - ένας όρος ομπρέλας για διάφορες νευροεκφυλιστικές καταστάσεις που περιλαμβάνουν απώλεια μνήμης και άλλες μορφές γνωστικής βλάβης - είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί επειδή οι αιτίες της παραμένουν άγνωστες. Ωστόσο, οι ερευνητές σημειώνουν επίπονη πρόοδο.
Ο Δρ Kenneth Kosik, ο καθηγητής Νευροεπιστήμης του Harriman στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια (UC), η Santa Barbara οδήγησε πρόσφατα μια ομάδα εμπειρογνωμόνων που επικεντρώθηκαν στη χρήση ενός γνωστού φαρμάκου για τη θεραπεία της τοξικής συσσώρευσης μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται «tau» στον εγκέφαλο .
Συνήθως, οι πρωτεΐνες tau παίζουν ρόλο στη σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων. Αυτά είναι στοιχεία των αξόνων, τα «στελέχη» που συνδέουν τους νευρώνες (εγκεφαλικά κύτταρα) μαζί και τους επιτρέπουν να επικοινωνούν.
Κάποιος μπορεί να «σκεφτεί [τις πρωτεΐνες tau] ως τους δεσμούς στις σιδηροδρομικές γραμμές που συγκρατούν τα κομμάτια μικροσωληναρίων», εξηγεί ο Δρ Kosik.
Ωστόσο, ίσως ως αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης, οι πρωτεΐνες tau μερικές φορές ξετυλίγονται, πράγμα που σημαίνει ότι γίνονται κολλώδεις και ελάχιστα διαλυτές, «φράσσοντας» τις συνδέσεις μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων.
Αυτές οι αλλαγές είναι συνεπείς με την ανάπτυξη μιας μορφής άνοιας που ονομάζεται «μετωπική άνοια», η οποία επηρεάζει τους κροταφικούς και μετωπικούς λοβούς του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα την εξασθενημένη συναισθηματική έκφραση, συμπεριφορά και ικανότητες λήψης αποφάσεων.
«Οι ασθενείς δεν εμφανίζουν αρχικά πάρα πολλά, εάν υπάρχουν, προβλήματα μνήμης σε αυτήν την κατάσταση. Τείνουν να δείχνουν περισσότερα ψυχιατρικά προβλήματα, συχνά με παρορμητικές προσωπικότητες στις οποίες δείχνουν ακατάλληλες συμπεριφορές », σημειώνει ο Δρ. Κόσικ.
Μια νέα οδός για θεραπεία άνοιας
Στην τρέχουσα μελέτη, η ομάδα του Dr. Kosik συνέλεξε δείγματα κυττάρων του δέρματος από άτομα που είχαν μεταλλαγμένες μορφές tau. Στη συνέχεια, στο εργαστήριο, οι επιστήμονες μετέτρεψαν αυτά τα δείγματα κυττάρων σε βλαστικά κύτταρα και στη συνέχεια σε νευρώνες, έτσι ώστε να εντοπίσουν τι είδους γενετική μετάλλαξη μπορεί να επηρεάσει το tau.
Τα ευρήματα, τα οποία αναφέρουν οι ερευνητές στο περιοδικό Επιστημονική Μεταγραφική Ιατρική, έδειξε ότι τρία γονίδια παρουσίασαν δυσλειτουργίες σε μεταλλάξεις tau.
Από αυτά τα τρία γονίδια, ωστόσο, η ομάδα επικεντρώθηκε σε ένα - RASD2 - που οδηγεί τη δραστηριότητα των μορίων παραγωγής ενέργειας που ονομάζονται GTPases.
«Οι άνθρωποι είχαν ήδη μιλήσει για αυτό το γονίδιο ως πιθανό να εμπλέκονται στη νόσο του Χάντινγκτον, που είναι μια άλλη νευροεκφυλιστική ασθένεια», εξηγεί ο Δρ. RASD2 και ένα άλλο παρόμοιο γονίδιο που ονομάζεται RAS έχουν προσελκύσει πολλή προσοχή από ερευνητές επειδή φαίνεται να ανταποκρίνονται στα ναρκωτικά.
«Υπάρχουν φάρμακα ή πιθανά φάρμακα ή μικρά μόρια εκεί έξω που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα επίπεδα αυτού του γονιδίου», σημειώνει ο Δρ Kosik.
Καθώς διάβαζα RASD2, οι ερευνητές ενθουσιάστηκαν από μια GTPase που ονομάζεται RHES, την οποία κωδικοποιεί αυτό το γονίδιο. Ωστόσο, ενώ η δραστηριότητα του RHES ως πρωτεΐνης είναι το συνηθισμένο επίκεντρο των μελετών, η ομάδα ενδιαφερόταν για άλλες πτυχές αυτής της GTPase.
«Αυτό που καταλήξαμε να επικεντρωθούμε ήταν το γεγονός ότι αυτή η πρωτεΐνη και όλα τα μέλη της οικογένειάς της είναι προσκολλημένα στην κυτταρική μεμβράνη με έναν πολύ ενδιαφέρον τρόπο», λέει ο Δρ Kosik.
Το RHES, εξηγεί, προσκολλάται στο εσωτερικό των κυτταρικών μεμβρανών μέσω μιας αλυσίδας άνθρακα που είναι γνωστή ως «ομάδα φαρνεσυλίου». Οι επιστήμονες αναφέρονται στη διαδικασία προσκόλλησης ως «φαρνεσυλίωση».
Εργασία με ένα υπάρχον φάρμακο
«Υπάρχει ένα ένζυμο που ονομάζεται τρανσφεράση φαρνεσυλίου το οποίο παίρνει αυτήν την πρωτεΐνη, το RHES, και την συνδέει στη μεμβράνη, και αποφασίσαμε να επικεντρωθούμε σε αυτήν την αντίδραση», λέει ο Δρ Kosik, παραδεχόμενος ότι «[ήταν] ένα άλμα για να πηγαίνετε προς την κατεύθυνση. "
Προηγούμενη έρευνα για τη τρανσφεράση φαρνεσυλίου επικεντρώθηκε στη διακοπή της φαρνεσυλίωσης, υποθέτοντας ότι αυτή η δράση θα μπορούσε να βοηθήσει στη θεραπεία καρκινικών όγκων. Στην πραγματικότητα, «αποδεικνύεται ότι τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας, που ονομάζονται αναστολείς της φαρνεσυλτρανσφεράσης, έχουν δοκιμαστεί σε ανθρώπους», επισημαίνει ο Δρ Kosik.
Σημειώνει ότι αυτά τα φάρμακα είναι «ασφαλή», αν και «δεν δούλεψαν στον καρκίνο». Θα μπορούσαν οι αναστολείς της φαρνεσυλτρανσφεράσης να λειτουργήσουν ως θεραπεία άνοιας; Αυτό καθορίζουν οι ερευνητές της UC Santa Barbara.
Δοκίμασαν ένα φάρμακο που είχε αποτύχει ως θεραπεία καρκίνου - Lonafarnib - σε μοντέλα άνοιας ποντικών και αυτή η προσπάθεια ήταν πολλά υποσχόμενη. Τα ποντίκια που παρουσίασαν ακανόνιστες συμπεριφορές στις 10 εβδομάδες συμπεριφέρθηκαν κανονικά στις 20 εβδομάδες.
Όταν σάρωσαν τον εγκέφαλο των τρωκτικών, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι το φάρμακο είχε σταματήσει τη φλεγμονή και τη βλάβη των ιστών στον εγκέφαλο. Είχε επίσης μειώσει σημαντικά τον αριθμό των μπερδεμάτων tau - αυτές οι κολλώδεις συσσωρεύσεις, στην πραγματικότητα, ήταν όλες εκτός από τον ιππόκαμπο, την περιοχή του εγκεφάλου που παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στην ανάκληση της μνήμης.
«Το φάρμακο είναι πολύ ενδιαφέρον. Φαίνεται να έχει επιλεκτική επίδραση μόνο στις μορφές tau που είναι προδιάθετες να σχηματίσουν τα νευροϊνιδιακά μπερδέματα », παρατηρεί ο Dr. Kosik.
Υποσχόμενος αλλά επί του παρόντος εκτός ορίων
Για να διασφαλίσουν ότι το Lonafarnib ενήργησε επιτίθεται σε Farnesylated RHES, οι ερευνητές εξέτασαν ένα άλλο σύνολο μοντέλων άνοιας ποντικών στα οποία ενεργοποίησαν ένα γονίδιο που εμποδίζει την παραγωγή RHES.
Σε αυτήν την περίπτωση, η συμπεριφορά των ποντικών βελτιώθηκε με τον ίδιο τρόπο που είχε με τη θεραπεία με Lonafarnib, γεγονός που αποδεικνύει ότι η δράση του φαρμάκου στο Farnesylated RHES είναι υπεύθυνη για τα οφέλη του.
«Αυτό μας κάνει να αρχίσουμε να πιστεύουμε ότι αν και πράγματι το φάρμακο είναι ένας γενικός αναστολέας της φαρνεζυλ τρανσφεράσης, ένας τρόπος με τον οποίο λειτουργεί είναι να στοχεύουμε συγκεκριμένα τη φαρνεσυλίωση του RHES. Και, ευτυχώς, οι άλλες αναστολές φαρνεσυλίου που κάνει επίσης δεν είναι τοξικές. "
Δρ Kenneth Kosik
Τώρα, οι επιστήμονες της UC Santa Barbara ενδιαφέρονται να κάνουν την έρευνά τους στο επόμενο βήμα και εξετάζουν τη διοργάνωση των πρώτων κλινικών δοκιμών με ανθρώπους εθελοντές.
Το πρώτο βήμα από εδώ, εξηγεί η ομάδα, θα ήταν να διασφαλίσει ότι το φάρμακο μπορεί να διεισδύσει στον ανθρώπινο εγκέφαλο και να επιτύχει τον στόχο του: φαρνεσυλιωμένη RHES στους νευρώνες.
Ωστόσο, οι ερευνητές αντιμετωπίζουν ήδη ένα μεγάλο εμπόδιο, επειδή οι κατασκευαστές του Lonafarnib δοκιμάζουν επί του παρόντος το φάρμακο για μια άλλη ένδειξη, δηλαδή ως θεραπεία για μια γενετική διαταραχή που ονομάζεται progeria.
Έτσι, το Lonafarnib είναι εκτός ορίου έως ότου τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής έρθουν και το φάρμακο λάβει την έγκρισή του. «Είναι μια μεγάλη πρόκληση», παραδέχεται ο Δρ Κόσικ.
